卵巢癌 是死亡率最高的癌症之一，虽然 癌症免疫疗法 已经对多种癌症具有一定的效果，但是卵巢癌对免疫疗法具有明显的耐药性，卵巢癌的 肿瘤微环境 （ TME ）常常呈免疫抑制态，此外，卵巢癌的肿瘤克隆和TME组分还具有肿瘤间和肿瘤内异质性 （ITH） ，这可能也是导致免疫疗法耐药性的原因之一，但是背后的机制仍不清楚。 近日，来自美国西奈山伊坎医学院的 Brian D. Brown 和 Alessia Baccarini 研究团队在 Cell 上发表题为 Ovarian cancer-derived IL-4 promotes immunotherapy resistance 的文章，用Perturb-map重构了卵巢癌的肿瘤异质性，并发现 肿瘤细胞产生的IL-4促进了卵巢癌对于anti-PD-1的耐药性 。 为了分析Ccl7敲除肿瘤的肿瘤微环境 （TME） ，他们进行了循环免疫荧光 （CyCIF） 多重蛋白成像，发现Ccl7 KO 肿瘤的TME与对照显著不同，免疫浸润减少，CD4和CD8 T细胞的数目显著降低，并且癌细胞和T细胞、B细胞、DC细胞之间的距离也更远。

目前肿瘤免疫治疗（例如免疫检查点阻断(ICB)和过继性T细胞转移(ACT)治疗）要依赖于诱导1型免疫来消除癌细胞，但是仅增强1型免疫可能不足以对大多数患者产生持久的抗肿瘤效果。 最近的研究结果表明，2型免疫也具有促进抗肿瘤作用，例如白细胞介素-4(IL-4)这种典型的2型细胞因子，据报道可以延长T淋巴细胞和B淋巴细胞的存活时间。 那么IL-4是否可以使肿瘤浸润的耗尽T细胞恢复活力，促进癌症免疫治疗。

嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T细胞疗法） 是一种革命性的免疫疗法，但其持久反应仍然有限，部分原因是CAR-T细胞的耗竭。 近日，一篇发表在国际杂志 Nature Communications 上题为 “IL-4 drives exhaustion of CD8 + CART cells” 的研究报告中，来自 梅奥诊所等机构的科学家们 揭示了CAR-T细胞疗法在一些患者中失败的新原因，并提出了结合抗体和基因编辑技术的新型策略，有望改善这种突破性疗法的效果。 失败的原因：T细胞耗竭。

2024年9月25日《 nature 》同时在线发表两篇文章共同指出，二型细胞免疫因子IL4可以增强细胞疗法的抗肿瘤疗效， 通过在细胞产品制造过程中加入IL-4或将制备好的CAR T细胞产品在输注前用IL-4预处理，可以在第二型细胞功能较低的CAR T细胞中恢复抗肿瘤效果 。 第一篇nature文章为了深入了解CAR T细胞在不同状态下的分子特征，并探索这些特征与临床结果之间的关系，仔细研究了82名患有复发性和/或难治性急性淋巴细胞性白血病（ALL）的儿科患者的输注CD19CAR T细胞，其中5名患者超过8年的完全缓解CR。 血清样本分析： 长期应答者的第二型细胞因子水平（IL4、IL13 、IL5 ）在治疗后显著高于其他患者 。

北京时间2024年9月25日23时， Nature 同期连发两篇重磅研究，揭示了Type-2免疫在维持经CAR-T治疗的B-ALL患者超 8年无癌临床反应的关键作用，以及Type-2细胞因子Fc–IL-4协同Type-1免疫疗法高效、持久清除多种实体肿瘤的内在免疫学和分子生物学机制。 这两项研究分别聚焦患者长期临床追踪（超10年）和临床前机理研究，得出了一致且相互支持的结论，即Type-2免疫可能在维持长效持久的抗癌免疫反应中起关键作用。 这一发现揭示了Type-2免疫反应在肿瘤免疫中的未知功能，挑战了传统免疫学关于Type-2免疫应答在肿瘤免疫中负面作用的认知，并可能推动未来肿瘤免疫治疗设计的范式转变。