治疗阿尔茨海默病和帕金森病的全新蛋白降解疗法;基因疗法变革肾病治疗……
同时降解多种致病蛋白,新锐剑指神经退行性疾病。 今日,Novo Holdings宣布推出Booster Therapeutics公司, 这家生物技术新锐致力于开发一类全新蛋白酶体激活药物,用于治疗神经退行性疾病和其它疾病。 蛋白酶体在清除细胞中功能异常的蛋白方面起到重要作用。
药明康德
上海药物所报道一种快速、高通量的蛋白酶非典型底物特异性分析策略
分析 蛋白酶的底物序列偏好 对于了解蛋白酶的生物学功能、和设计蛋白酶抑制剂至关重要。 近日,上海药物所 陈士羽、陆晓杰 等团队联合报道了一种快速、高通量的蛋白酶非典型底物特异性分析策略——利用 DNA编码的非典型底物文库(DENSL) 来鉴定由典型、和非典型氨基酸序列组成的蛋白酶底物。 为开发新的蛋白酶底物和抑制剂提供了一种快速、高效的方法。
医药速览
Cancer Discovery | 非整倍体癌细胞通过增强RNA和蛋白质降解来抵消其额外的DNA含量
非整倍性是一种以染色体获得/丢失及蛋白质组失衡为特征的基因组状态,需在RNA和蛋白水平上加以调节以“缓冲”DNA拷贝数改变 (CNA) 的影响,即实现剂量补偿,但很明显,在人类非整倍体癌细胞中这种缓冲效果并未达到预期。 最近的研究表明非整倍体细胞会经历蛋白毒性应激,而蛋白酶体活性增加可以部分克服这种应激 【1, 2】 ,考虑到蛋白酶体抑制剂在临床中常被用于治疗多发性骨髓瘤,因而有必要理清蛋白质代谢在非整倍体细胞中的作用 【3】 。 此外,最近对癌细胞系的分析发现约20%的mRNA并不随其染色体拷贝数水平而变化 【4】 ,因此,RNA的转录和代谢在缓冲非整倍体细胞中的影响有待进一步探索。
BioArtMED
依赖谷胱甘肽的SMARCA2/4降解,用于改善选择性的靶向肺癌治疗
研究团队开发了一种GSH(谷胱甘肽)应答型的SMARCA2/4基PROTAC前体。 这种前体在非生物活性状态下不具有细胞毒性,但在肺癌细胞中的高GSH环境下可以被激活,释放出活性的PROTAC,进而通过泛素蛋白酶体途径降解SMARCA2/4,诱导肺癌细胞的DNA损伤和凋亡,显著抑制肺癌细胞的增殖。 通过体外和体内实验验证了这种策略的有效性和选择性,显示了在肺癌治疗中的潜在应用价值。
精准药物
【JMC】南方科技大学饶海等报道基于N-末端降解的新型PROTACs
蛋白水解靶向嵌合体技术(Proteolysis-targeting chimeras, PROTACs)利用恰当的连接子将目标蛋白(Protein of Interest, POI)配体与E3连接酶配体相连,使POI与E3连接酶之间形成蛋白-蛋白相互作用后被进一步泛素化标记,最后通过泛素-蛋白酶体途径将POI降解 1 。 该技术自2002年诞生以来经历了二十多年的发展,已有多个分子进入临床试验阶段,如Arvinas公司的ARV-471等 2 。 然而,尽管目前已发现超过600种E3连接酶,仅有少数连接酶能够用于PROTACs的设计与开发,如VHL(∼30%) 与 CRBN(∼60%) 3 。
精准药物
Cell Research | 卢培龙/刘磊团队合作报道镜像结合蛋白的精确从头设计
2024年8月14日,西湖大学 卢培龙 研究员实验室与清华大学 刘磊 教授实验室合作在 Cell Research 杂志发表了题为 Accurate de novo design of heterochiral protein-protein interactions 的研究论文。 镜像蛋白质 多肽药物 由D-氨基酸构成,作为一类非传统新型蛋白质多肽药物,在生物医学领域展现出巨大潜力。 其主要优势包括:一、免疫原性低,因免疫系统无法识别D-氨基酸;二、口服给药和长效治疗潜力大,因体内蛋白酶无法降解D-肽键。
生物探索
Cell Research | 卢培龙/刘磊团队合作报道镜像结合蛋白的精确从头设计
2024年8月14日,西湖大学 卢培龙 研究员实验室与清华大学 刘磊 教授实验室合作在 Cell Research 杂志发表了题为 Accurate de novo design of heterochiral protein-protein interactions 的研究论文。 镜像蛋白质多肽药物由D-氨基酸构成,作为一类非传统新型蛋白质多肽药物,在生物医学领域展现出巨大潜力。 其主要优势包括:一、免疫原性低,因免疫系统无法识别D-氨基酸;二、口服给药和长效治疗潜力大,因体内蛋白酶无法降解D-肽键。
BioArt
沈阳药科大学赵临襄教授和上海药物所团队合作发现抗新冠病毒PL蛋白酶的小分子抑制剂
由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行曾对全球公共卫生构成了严重的威胁,目前奥密克戎亚系分支仍在不断变异,持续影响着人类的生命健康。 木瓜样蛋白酶 (PLpro) 是一种多功能的病毒蛋白酶,可以切割新冠病毒多聚蛋白pp1a和pp1ab形成多种非结构蛋白,是病毒复制转录的关键蛋白酶之一。 沈阳药科大学-上海药物所联合培养博士研究生郑淼和冯勃、武汉病毒所博士后张宇旻和上海药物所博士后刘新为该论文共同第一作者。
沈阳药科大学
Nat Cell Biol | 吴乔/陈航姿合作揭示全长GSDME通过剪切非依赖的方式诱导细胞焦亡
细胞焦亡 (Pyroptosis) 是由Gasdermin (GSDM) 家族蛋白介导的程序性细胞坏死。 GSDM蛋白的C端对N端的抑制作用使得全长Gasdermin蛋白处于自抑制状态,阻碍其诱导细胞焦亡。 邵峰课题组早期发现在GSDM-C端和GSDM-N端结合的界面引入氨基酸突变,可以解除Gasdermin的自抑制状态,全长Gasdermin则具备了自主诱导细胞焦亡的能力,首次提示Gasdermin蛋白可以通过不依赖于蛋白酶剪切的方式诱导细胞焦亡 ( Nature , 2016) 。
BioArt
PROTAC分子的药代动力学特征及其在疾病治疗中的研究进展
PROTAC分子的药代动力学特征及其在疾病治疗中的研究进展。 蛋白靶向裂解嵌合体(proteolysis-targeting chimera, PROTAC)作为一种新兴的治疗方式, 经过二十年的研究和发展, 目前俨然成为新药研发领域最火热的技术之一。 PROTAC分子利用细胞中天然存在的泛素-蛋白酶体系诱导靶向蛋白降解, 尤其是一些传统小分子难以靶向的目标蛋白, 并且其有望解决使用小分子药物常出现的耐药性问题。
凡默谷