PROTAC:飞速发展的20年
靶向蛋白质降解(TPD)是一种新兴的治疗方法,因其在治疗上可以调节传统小分子难以靶向的蛋白质而备受关注。 蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是利用细胞内天然的蛋白降解体系——泛素蛋白酶系统(UPS)实现目标蛋白(POI)的靶向降解。 PROTAC是异双功能的小分子,其一端靶向POI,一端招募E3泛素连接酶形成哑铃型结构的三元复合物,POI被打上泛素标签,进而被蛋白酶体识别降解。
贝壳社
细胞缺氧的关键调控者:缺氧诱导因子
氧气之于生命是极其重要的,虽然在某些特定的成年组织中低氧属于正常的生理状态,但是它会影响细胞功能并破坏各种生物学功能,比如细胞增殖和分化、血管生成、代谢和 pH 稳态。 因此,低氧与一些病理状况息息相关,如慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、先天性心脏病、脑缺血和肿瘤等。 羟基化的 HIF-1α 与 VHL(von Hippel-Lindau)蛋白结合并启动泛素-蛋白酶体系统,导致 HIF-1α 被降解(图 1,左)。
RnDSystems
Cell(IF45.5)丨裂谷热病毒重塑E3泛素连接酶促进病毒复制的新机制
作为专性细胞内病原体,病毒通过编码策略靶向细胞蛋白(如宿主限制因子或免疫信号分子)进行降解以促进病毒复制。 或者,病毒可以编码具有E3泛素连接酶活性的蛋白,例如疱疹病毒编码的病毒复制和转录激活因子(RTA)和潜伏期相关核抗原(LANA),利用宿主泛素-蛋白酶系统降解细胞蛋白。 然而,对于编码能力非常有限的小RNA病毒,劫持和重塑宿主泛素-蛋白酶体降解机制以降解目标蛋白比编码病毒蛋白酶或E3泛素连接酶更具“成本效益”。
锐博生物
治疗阿尔茨海默病和帕金森病的全新蛋白降解疗法;基因疗法变革肾病治疗……
同时降解多种致病蛋白,新锐剑指神经退行性疾病。 今日,Novo Holdings宣布推出Booster Therapeutics公司, 这家生物技术新锐致力于开发一类全新蛋白酶体激活药物,用于治疗神经退行性疾病和其它疾病。 蛋白酶体在清除细胞中功能异常的蛋白方面起到重要作用。
药明康德
上海药物所报道一种快速、高通量的蛋白酶非典型底物特异性分析策略
分析 蛋白酶的底物序列偏好 对于了解蛋白酶的生物学功能、和设计蛋白酶抑制剂至关重要。 近日,上海药物所 陈士羽、陆晓杰 等团队联合报道了一种快速、高通量的蛋白酶非典型底物特异性分析策略——利用 DNA编码的非典型底物文库(DENSL) 来鉴定由典型、和非典型氨基酸序列组成的蛋白酶底物。 为开发新的蛋白酶底物和抑制剂提供了一种快速、高效的方法。
医药速览
Cancer Discovery | 非整倍体癌细胞通过增强RNA和蛋白质降解来抵消其额外的DNA含量
非整倍性是一种以染色体获得/丢失及蛋白质组失衡为特征的基因组状态,需在RNA和蛋白水平上加以调节以“缓冲”DNA拷贝数改变 (CNA) 的影响,即实现剂量补偿,但很明显,在人类非整倍体癌细胞中这种缓冲效果并未达到预期。 最近的研究表明非整倍体细胞会经历蛋白毒性应激,而蛋白酶体活性增加可以部分克服这种应激 【1, 2】 ,考虑到蛋白酶体抑制剂在临床中常被用于治疗多发性骨髓瘤,因而有必要理清蛋白质代谢在非整倍体细胞中的作用 【3】 。 此外,最近对癌细胞系的分析发现约20%的mRNA并不随其染色体拷贝数水平而变化 【4】 ,因此,RNA的转录和代谢在缓冲非整倍体细胞中的影响有待进一步探索。
BioArtMED
依赖谷胱甘肽的SMARCA2/4降解,用于改善选择性的靶向肺癌治疗
研究团队开发了一种GSH(谷胱甘肽)应答型的SMARCA2/4基PROTAC前体。 这种前体在非生物活性状态下不具有细胞毒性,但在肺癌细胞中的高GSH环境下可以被激活,释放出活性的PROTAC,进而通过泛素蛋白酶体途径降解SMARCA2/4,诱导肺癌细胞的DNA损伤和凋亡,显著抑制肺癌细胞的增殖。 通过体外和体内实验验证了这种策略的有效性和选择性,显示了在肺癌治疗中的潜在应用价值。
精准药物
【JMC】南方科技大学饶海等报道基于N-末端降解的新型PROTACs
蛋白水解靶向嵌合体技术(Proteolysis-targeting chimeras, PROTACs)利用恰当的连接子将目标蛋白(Protein of Interest, POI)配体与E3连接酶配体相连,使POI与E3连接酶之间形成蛋白-蛋白相互作用后被进一步泛素化标记,最后通过泛素-蛋白酶体途径将POI降解 1 。 该技术自2002年诞生以来经历了二十多年的发展,已有多个分子进入临床试验阶段,如Arvinas公司的ARV-471等 2 。 然而,尽管目前已发现超过600种E3连接酶,仅有少数连接酶能够用于PROTACs的设计与开发,如VHL(∼30%) 与 CRBN(∼60%) 3 。
精准药物