一文读懂CAR-T和TCR-T疗法

近日Immatics与新基（Celgene）达成了一项战略合作及选择协议，开发新型过继性细胞疗法（adoptive cell therapy）的TCR-T疗法，用于多种类型癌症。借着这个话题，我们就带大家了解一下TCR-T疗法与目前大热的CAR-T疗法。

21世纪是细胞治疗的时代，肿瘤免疫疗法被称为继手术、放疗、化疗后的第四种肿瘤疗法。肿瘤免疫治疗策略主要包括四大类：过继性免疫细胞治疗、免疫检验点单克隆抗体治疗、肿瘤疫苗治疗、非特异性免疫刺激治疗（细胞因子治疗）。因此过继性细胞疗法（adoptive cell therapy）属于肿瘤免疫疗法的一个分支，是未来医学发展的重要方向之一。

图1 肿瘤免疫治疗分类

今天我们重点来了解过继性细胞疗法。

过继性免疫细胞治疗简介

图2 过继性免疫细胞治疗图示

过继性免疫细胞治疗（Adoptive Cell Transfer Therapy，ACT），是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。过继性免疫细胞治疗主要包括NK 、LAK、DC、CIK、CTL、TIL、、TCR-T、CAR-T等几大类，下面列出了它们的主要特点：

从技术的角度看，前几种方法属于过继性免疫细胞治疗的低端技术，而随着更多肿瘤抗原靶点的开发以及细胞疗法的技术改进，CAR－T和TCR－T细胞治疗将成为主流的肿瘤治疗手段。目前CAR－T疗法已经有诺华的Kymriah和Kite制药的Yescarta两款产品在FDA获批，主要用于白血病、淋巴癌等血液癌症，TCR－T疗法也已经从最开始的基础免疫研究走进临床应用，在实体瘤中显示出初步疗效。

CAR-T 细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。目前CAR-T细胞疗法是通过识别膜表面抗原（如CD19，BCMA等）而发挥作用，对血液肿瘤疗效显著，而对于实体瘤，由于缺乏特异性的TAA(肿瘤相关抗原)靶点以及肿瘤体积巨大T细胞难以趋化等因素，使得CAR-T疗法在实体瘤的治疗过程中挑战重重，效果不甚理想。但科学家们一直在努力尝试CAR-T疗法在实体瘤方面的突破。

TCR-T细胞可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，其中靶向NY-ESO-1的TCR-T细胞在国内外治疗难治复发性黑色素瘤、滑膜肉瘤、多发性骨髓瘤和肺癌等临床试验研究中，已经展示了良好的安全性和有效性，是目前最有可能在实体瘤取得突破的T细胞免疫疗法。

2017年度和2018年度的ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上，CAR-T疗法持续成为关注的热点，而且都有最新的细胞治疗数据发布。2019年度的ASCO年会上，也提到了CAR-T、TCR-T、CTL、TIL和DC等细胞治疗的最新进展。目前，全球CAR-T疗法研发热度一直在持续，据不完全统计，截至2019年5月，全球CAR-T治疗临床试验登记项目507项，主要分布在中国和美国，分别占试验总数的44.2%和36.7%。国内研发进度较快的有南京传奇、药明巨诺/明聚生物、恒润达生、复星凯特、银河生物、因诺免疫等数家企业。

另外，对于TCR-T疗法，国内外已有数家企业布局研发，国内的领先企业包括香雪制药（香雪精准）、恒瑞源正、优瑞科生物、药明巨诺、深圳因诺免疫、深圳宾德生物、可瑞生物等。

随着新版药品管理法的发布，中国药品政策改革会持续深化并走向深水区。这些政策变化的最大特点就是鼓励创新，以临床价值来判断药品价值。我们相信，随着中国药品研发政策的日益规范与合理，中国创新药领域的研发高潮会持续推高，不断奉献让患者受益的新产品。

参考文献：

1- TCR-T疗法行业研究：细数十五家国内外企业的研发进展