世界首批！中国科学家创建生物节律紊乱体细胞克隆猴模型

1月24日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心研究团队在我国顶级综合英文期刊《国家科学评论》在线发表了两篇论文，揭示了首批体细胞克隆疾病模型猴的诞生。

2017年，这一研究团队首开先例，第一利用体细胞核移植技术成功克隆出两只猕猴——“中中”、“华华”，打破了克隆灵长类动物长达20年的空白，是中国科学家投入5年心血、克服重重难关后的结晶。

现在，他们再次“升级”——利用基因编辑技术成功构建出一批遗传背景一致的疾病克隆猴模型。

这5只体态憨萌的克隆猴登上了期刊封面，预示着中国正式开启了批量化、标准化创建疾病克隆猴模型的新时代。

5只“小猴子”的诞生过程

猕猴是国际上常用的一种实验动物。2017年，“中中”“华华”的成功克隆解决了让野生猕猴遗传背景一致的问题，却未能解决疾病模型猴的构建难题。

现在，中科院神经科学研究所张洪钧、孙强、刘真团队首次利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，敲除“关键基因”（生物节律核心基因BMAL1）的方法，获得了5只生物钟紊乱严重程度不同的疾病猴（第一代模型）。

随后，他们从中选取了一只紊乱特征最为明显的猕猴作为克隆“原型”，通过体细胞克隆技术，最终获得五只BMAL1基因敲除的克隆猴，而且它们的遗传背景一致。

这意味着，中国学者再次“打破空白”，成功解决了疾病模型猴的构建难题。

5只“小猴子”的诞生过程（图片来源：NSR论文）

为何选择“生物钟紊乱”这一疾病？

自然界中大部分生物，从简单的单细胞生物，到复杂的哺乳动物，都拥有按时间节奏调节自身活动的本领，称之为生物节律。它是生物体内在的时间控制系统，是维持机体睡眠、体温、代谢等功能的基础。

生物钟紊乱，与睡眠障碍、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）、精神类疾病（如抑郁症）、糖尿病、肿瘤、以及心血管等疾病密切相关。

传统的模式的小鼠和果蝇等动物模型与人的昼夜活动周期、脑结构和代谢速率等存在明显差异，极大的制约了生物节律紊乱机理研究和相关疾病治疗手段的研发。而非人灵长类动物与人类最接近，是研究节律紊乱相关疾病机理和整治手段比较理想的动物模型。因此建立非人灵长类生物节律紊乱模型迫在眉睫。

五只生物节律紊乱体细胞克隆猴（2018年11月27日摄）（图片来源：中科院神经研究所）

研究意义

这项研究成果获得了很高的同行评议，称其为（在短期内）生产一批无嵌合体的基因修饰猴提供了一个完美的解决方案，对人类疾病研究有着重要价值。

中科院神经科学研究所所长蒲慕明院士表示，下一步团队将继续优化“基因修饰+体细胞克隆技术”，研制患有各类脑疾病的克隆猴模型。

研究团队相信，这一探索能够为脑认知功能研究、重大疾病早期诊断与干预、药物研发等提供新型高效的动物模型。在应用上，这些模型有助于缩短药物研发周期，提高药物研发成功率，必将极大地促进生命科学和医学的发展，加快我国新药创制与研发的进程。