从孤儿药到市场巨头！欧洲药品管理局受理Kaftrio与ivacaftor联用扩大适用人群

孤儿药遗传疾病囊性纤维化

摩熵医药（原药融云）

2023/11/27

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近日，Vertex（福泰制药）宣布，欧洲药品管理局(EMA)已经受理了KAFTRIO (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor)与ivacaftor联合使用的II类变更申请。该申请是为了扩大已批准的KAFTRIO与ivacaftor联合治疗方案的适应症，用于治疗2岁及以上的囊性纤维化(CF)患者，这些患者的囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)基因突变根据临床和/或体外数据(包括N1303K突变)具有应答性。

该申请现在将由人用药品委员会(CHMP)审查，该委员会将向欧盟委员会发布关于批准该扩展许可的意见。支持此次提交的数据包括一项针对罕见非F508del KAFTRIO应答的CFTR突变患者的3期随机、安慰剂对照临床研究的结果。

该研究达到了其主要终点，并显示与安慰剂相比，KAFTRIO联合ivacaftor可导致肺功能具有统计学意义和临床意义的快速改善(ppFEV1增加9.2个百分点；P<0.0001；95% CI[7.2，11.3])。该药总体耐受性良好，安全性数据与KAFTRIO联合ivacaftor的既定安全性基本一致。如果联用方案获批，欧洲将有超过1500多例儿童第一次有资格获得一种可治疗疾病根本原因的药物。

Kaftrio与Kalydeco（ivacaftor）联合用药全球研发现状

图片来源：药融云全球药物研发数据库

药融云全球药物研发数据库显示，在欧洲，Kaftrio与Kalydeco（ivacaftor）联合用药方案于2020年8月已获得批准：用于治疗年龄≥12岁、CFTR基因中存在至少一个F508del突变的CF患者。在全球范围内，F508del是导致CF的最常见突变。

而在美国，这款三联疗法（Kaftrio+Kalydeco方案）已于2019年10月获得FDA批准，品牌名为Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor+ivacaftor）。2021年6月，美国FDA批准扩大Trikafta的使用范围：纳入CFTR基因至少有一个F508del突变、或CFTR基因中有特定突变且基于体外数据对Trikafta治疗有反应的6-11岁CF患者。之前，Trikafta被批准用于携带至少一个F508del突变、或CFTR基因存在一个特定突变且基于体外数据该突变对Trikafta治疗有反应的≥12岁CF患者。

三联疗法（Kaftrio+Kalydeco方案）获得特殊审批

图片来源：药融云全球药物研发数据库

据悉，Vertex计划在澳大利亚、巴西、加拿大、新西兰和瑞士提交相同突变的监管文件。该公司还计划提交这些突变的子集，包括N1303K和非常规剪接突变，目前不包括在美国TRIKAFTA中美国食品和药物管理局的标签。

关于囊性纤维化

囊性纤维化(CF)是一种罕见的缩短寿命的遗传疾病，影响着全球88000多人。CF是一种进行性多器官疾病，影响肺、肝、胰腺、胃肠道、鼻窦、汗腺和生殖道。CF是由CFTR蛋白缺陷和/或缺失引起的。

虽然有许多不同类型的CFTR导致疾病的突变，绝大多数CF患者至少有一个F508del突变。CFTR突变通过导致CFTR蛋白缺陷或导致细胞表面CFTR蛋白缺乏或缺失而导致CF。CFTR蛋白的功能缺陷和/或缺失导致盐和水在许多器官中进出细胞的流动不畅。在肺部，这导致异常粘稠的粘液积聚、慢性肺部感染和进行性肺部损伤，最终导致许多患者死亡。死亡的中位年龄是30多岁，但是通过治疗，预计存活率正在提高。

中国CF患者罕见，于2018年被列入中国首批罕见病目录。近年来，CF在中国逐步被认识，中国近10年报道的CF患者数超过了之前30年总和的2.5倍，预计总人数超过2万例。

目前，囊性纤维化可通过药物治疗、手术治疗、生活调整等方式进行治疗。其中药物治疗是囊性纤维化的主要治疗方式。囊性纤维化主要影响的器官是肺部，黏液阻塞呼吸道，使其容易感染和发炎。因此，目前药物治疗囊性纤维化的主要目的为防止感染，减少肺部分泌液量和黏稠程度，为实现这一目的，常使用支气管扩张剂、抗生素、口服消化酶、CFTR调节剂等药物进行治疗。

囊性纤维化全球在研药物查询（部分）

图片来源：药融云全球药物研发数据库

其中CFTR调节剂（囊性纤维化跨膜电导调节剂）是目前有效矫正囊性纤维化的关键药物之一。囊性纤维化患者最常携带的基因突变为CFTR第508位的苯丙氨酸缺失（Δ508），该突变会引起严重的蛋白运输缺陷从而导致CFTR在胞内滞留和提前降解。基于此，CFTR调节剂应运而生，可用于逆转突变危害，更有效的治疗囊性纤维化。

目前市面上已开发的CFTR调节剂主要有两大类，分别为矫正剂（增加细胞膜表面CFTR丰度）与增效剂（增强细胞膜上CFTR功能）。其中ivacaftor、tezacaftor、elexacaftor三种药物合并使用的三联疗法，是目前治疗囊性纤维化最先进的药物治疗手段，市场存在较大发展前景。

药融云数据库显示，全球范围内，布局囊性纤维化药物市场的企业主要有福泰制药（Vertex）、艾伯维（AbbVie）、艾尔建（Allergan）、凯西制药（Chiesi Farmaceutici SpA）、吉利德（Gilead）、诺华、朗煜药业等。

福泰制药以其针对治疗囊性纤维化（CF）的孤儿药起家，现在已经发展为庞大的生物技术公司，是目前全球囊性纤维化药物市场龙头企业，市值逼近千亿美元，年营收近百亿美金。它的成功得益于突破性药物TRIKAFTA（三组分复方制剂），其三联疗法Trikafta/Kaftrio在2023年一季度收入超过40亿美元。

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