减肥药市场大厮杀，谁最有可能成为“药王”？

减肥药领域最受关注的就是GLP-1受体激动剂，诺和诺德和礼来是其中两大玩家，这是两家公司的竞争，也是司美格鲁肽（semaglutide）和替尔泊肽（tirzepatide）的斗法。

目前，全球范围内，GLP-1激动剂获批减重适应症的只有两款产品，均由诺和诺德开发，利拉鲁肽2014年获FDA批准减重适应症，司美格鲁肽2021年获批。两款产品上市后都有很好的销售表现和很快的增长。最近，诺和诺德公布了2023年上半年财报，利拉鲁肽与司美格鲁肽用于减重的总销售为181.48亿丹麦克朗，约合26.8亿美元，同比增长158%。

司美格鲁肽的效果好于利拉鲁肽，销售额约是利拉鲁肽的2倍，若要在这个领域中争个“药王”，要打败的目标其实是司美格鲁肽。

而礼来的替尔泊肽可能是最被看好的挑战者。就在今年7月，礼来公布替尔泊肽两项关键性临床Ⅲ期数据，在SURMOUNT-3研究中，72周后，与安慰剂相比，替尔泊肽平均减重可达21.1%，超过84周，减重可达26.6%；SURMOUNT-4研究中，36周平均减重21.1%，随后52周的持续治疗期继续减重6.7%，88周平均减重26.0%。两个研究均达到主要临床终点和关键次要临床终点。

相较于司美格鲁肽Ⅲ期临床中平均减重12.4%，替尔泊肽似乎显示出更好的疗效。替尔泊肽已经于2022年5月获FDA批准治疗2型糖尿病，减重的适应症尚未获批，但礼来已提交上市申请并获得FDA快速通道认定。尽管上市只有一年多时间，替尔泊肽的增长却非常可观，根据礼来发布的财报，上市首年替尔泊肽销售额为4.83亿美元，2023年第一季度销售为5.685亿美元，第二季度销售达9.797亿美元，上半年销售约合15.48亿美元。对于市值突破4000亿美元的礼来，可以想见，替尔泊肽会是其重要的业务增长点之一。

实际上，这并不单纯是单一产品的竞争。由于替尔泊肽为GIPR/GLP-R1双靶点激动剂，这代表的是一条向多靶点扩展的方向。多靶点几乎在各个药物开发领域都在成为新的趋势，减肥的赛道也是如此，围绕GLP-1的多靶点激动剂正在成为开发新热点。除了替尔泊肽，礼来还在开发GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂retatrutide，今年5月宣布启动治疗心血管疾病和肥胖的Ⅲ期临床，成为首个进入Ⅲ期临床的三靶点激动剂。

礼来在6月公布了retatrutide的II期临床结果，数据显示，24周时retatrutide达成平均17.5%的体重下降，达主要临床终点，48周后，平均体重减轻可达24.2%。而诺和诺德虽然在多靶点方面布局更早，不过先后终止了在研的双靶点和三靶点产品，包括NN-6177、NN9709、NNC0090-2746（RG-7697）以及NN9423。诺和诺德在多靶点的布局重点已经转向开发复方制剂cagriSema，这是一款长效胰淀素（amylin）类似物cagrilintide和司美格鲁肽的双重复合制剂。2022年8月，诺和诺德公布cagriSema的II期临床积极结果，32周治疗后，cagriSema组、司美格鲁肽组和cagrilintide组的体重降幅分别达到15.6%、5.1%和8.1%。礼来以多靶点的优异表现作为进攻的“矛”。

对于占据先发优势的守擂者诺和诺德，策略依然是拓展司美格鲁肽更多应用场景。近日，诺和诺德公布了司美格鲁肽SELECT临床试验的结果：5年的随访时间内，相较安慰剂，司美格鲁肽降低了20%的主要不良心血管事件（MACE）风险，成为首个证明降低心血管事件的减重药物，诺和诺德已经向FDA和EMA递交适应症拓展的申请。诺和诺德还在开展司美格鲁肽口服剂型和应用于NASH、阿尔茨海默症等方向的临床研究。

这场“攻防战”显然会是未来几年持续的看点。

在GLP-1R激动剂开发领域，一边是潜力产品的厮杀和内卷，一边在出现失利的声音。

今年，阿斯利康先后宣布放弃两款GLP-1药物的临床开发，其中GCGR/GLP-1R双重激动剂cotadutide是因为效果不佳、竞争力不强；口服GLP-1R激动剂AZD0186因为“疗效和耐受性未能优于目前正在开发或已经上市的其他药物”。辉瑞也宣布停止开发Lotiglipron，因为患者服药后转氨酶升高这一安全性问题，未来重点放在处于Ⅱ期临床中的口服GLP-1R激动剂danuglipron上。

布局减肥药的巨大市场，GLP-1不会是唯一的靶点目标。

礼来与诺和诺德这一对主要竞争对手都通过收购纳入新的靶点产品。7月，礼来宣布将以最高19.3亿美元收购Versanis。Versanis的在研管线中，最受关注的是bimagrumab单抗，bimagrumab为ActRII抑制剂（II型激活素受体），直接对脂肪细胞产生作用，能够同时减少脂肪质量并保持肌肉质量。2019年，bimagrumab在临床研究中被发现可以减轻超重和肥胖的2型糖尿病成人患者的体重，2021年，JAMA Netw Open发布其用于减重的II期研究结果：相比于安慰剂组，bimagrumab联合ActRII阻断治疗，将受试者脂肪质量减少20.5%，去脂体重增加3.6%。

由于与GLP-1R激动剂作用机制不同，并未观察到患者停药12周后体重增加或者影响食欲的副作用。目前，Versanis正在开展bimagrumab联用或不联用司美格鲁肽治疗肥胖或超重成人患者的IIb期BELIEVE研究，以评估单药或与司美格鲁肽联合治疗成人超重或肥胖的疗效。

8月，诺和诺德和Inversago Pharma宣布，如果实现某些开发和商业里程碑，诺和诺德将以10.75亿美元的现金收购Inversago。Inversago致力于开发基于CB1受体的疗法，用于治疗肥胖、糖尿病和与代谢紊乱相关的并发症。公司管线中进展最快的是一款口服CB1可逆激动剂INV-202。INV-202在Ib期试验中显示出减肥潜力，目前正在进行治疗糖尿病肾病（DKD）的II期试验，诺和诺德计划挖掘INV-202治疗肥胖和肥胖相关并发症的潜力。在糖尿病、减重等代谢疾病领域，诺和诺德今年已经官宣了四笔交易。

针对其他一些机理靶点，如胰淀素、GDF15、酪酪肽，也有一些产品已经进入临床阶段。诺和诺德、礼来均有胰淀素类似物和酪酪肽类似物产品。甚至核酸药物领域，同样很热门的siRNA，也有向减重领域的探索。2022年，Alnylam宣布开发靶向INHBE的siRNA疗法，用于治疗肥胖。