2023年4月14日至19日，第114届美国癌症研究协会（AACR）年会在美国佛罗里达州奥兰多举行。AACR年会是规模最大的癌症研究会议之一，汇聚了全球肿瘤领域的科学家和临床医生，分享和探讨肿瘤预防、基础、转化和临床研究的最新进展。
一、SHR-A1811
01.SHR-A1811-101临床研究
SHR-A1811-101是在HER2表达或突变晚期实体瘤中的国际多中心I期首次人体研究，旨在评估SHR-A1811的耐受性、安全性、药代动力学（PK）特征及免疫原性，并初步观察其抗肿瘤活性。研究分为剂量递增、PK拓展和疗效拓展三个阶段。
图 | 研究设计
2020年9月7日至2022年11月29日，研究纳入了263例患者，包括HER2阳性乳腺癌（n=108）、HER2低表达乳腺癌（n=77）、以及HER2阳性胃/食管结合部腺癌、HER2表达或突变非小细胞肺癌（NSCLC）等其他实体瘤（n=78）。多数患者既往接受过3线及以上针对转移病灶的治疗。
表 | 基线资料
仅1例接受6.4mg/kg治疗的患者发生了剂量限制性毒性（DLT）。截至2022年11月30日，97.3%的患者发生了治疗相关不良事件（TRAE）。≥级TRAE、严重TRAE和治疗相关死亡事件的发生率分别为55.5%、13.7%和1.5%。间质性肺病的发生率仅为3.0%。
在3.2–8.0mg/kg的剂量范围内，SHR-A1811、抗体及有效载荷的暴露与剂量成正比。
在有效性方面，多数患者经过SHR-A1811治疗后出现肿瘤缩小。在HER2阳性乳腺癌患者中，经确认的客观缓解率（ORR）达76.9%（95% CI 67.8–84.4），疾病控制率（DCR）为97.2%（95% CI 92.1–99.4），6个月的无进展生存（PFS）率为88.6%（95% CI 80.2–93.5）。在HER2低表达乳腺癌患者中，经确认的ORR为49.4%（95% CI 37.8–61.0），DCR为94.8%（95% CI 87.2–98.6），6个月的PFS率为63.8%（95% CI 47.8–76.0）。其他HER2表达或突变实体瘤的经确认的ORR为53.6%（95% CI 47.4–59.8），DCR为88.6%（95% CI 84.1–92.2），6个月的PFS率为73.4%（95% CI 66.5–79.1）。
表 | 有效性数据总结
图 | HER2阳性乳腺癌队列的靶病灶相对基线最佳变化的瀑布图
图 | HER2低表达乳腺癌队列的靶病灶相对基线最佳变化的瀑布图
图 | 其他HER2表达或突变实体瘤的靶病灶相对基线最佳变化的瀑布图
02.SHR-A1811-103临床研究
SHR-A1811-103是在既往含铂化疗失败的HER2突变晚期NSCLC中的I/II期研究。本次报道的剂量爬坡和扩展I期阶段，旨在评估SHR-A1811的安全性、耐受性和PK特征，并初步探索其有效性。
图 | 研究设计
截至2022年11月8日，共50例患者入组。所有患者均处于IV期疾病状态。既往系统性治疗中位线数为3（范围1-8）。所有患者既往都接受过含铂化疗，33（66%）例患者接受过靶向HER2的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，34（68%）例患者接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗，39（78%）例患者接受过抗血管生成药物治疗。
表 | 基线数据
8.0mg/kg剂量组中有1例患者出现DLT。所有患者均发生TRAE。≥3级TRAE、严重TRAE和治疗相关死亡事件的发生率分别为42%、18%和2%。最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞计数减少（30%）、白细胞计数减少（20%）、贫血（16%）和血小板减少（12%）。
在有效性方面，ORR为40.0%（95% CI 26.4–54.8），DCR为86.0%（95% CI 73.3–94.2），中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月（95% CI 5.4–13.7），中位PFS达10.8个月（95% CI 6.7–15.0）。
图 | 靶病灶大小变化
（A）靶病灶相对基线变化的蜘蛛图；
（B）靶病灶相对基线最佳变化的瀑布图。
综上，SHR-A1811在既往经过治疗的HER2表达或突变晚期实体瘤中安全耐受，且表现出强效的抗肿瘤活性。SHR-A1811在针对HER2阳性复发或转移性乳腺癌、HER2低表达复发或转移性乳腺癌、以及既往含铂化疗失败的HER2突变NSCLC三项适应症已被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入突破性疗法。
二、SHR-A1921
SHR-A1921-101临床研究
SHR-A1921-101是一项多中心、开放标签的I期首次人体研究，旨在评估SHR-A1921在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性。研究分为剂量递增、剂量扩展和疗效拓展3个阶段。
图 | 研究设计
截至2022年10月21日，一共有38例标准治疗失败的晚期实体瘤患者入组。其中，18例患者在剂量递增阶段入组，20例在剂量扩展阶段入组。44.7%的患者既往接受过≥3线系统性抗肿瘤治疗。
表 | 基线资料
共有4例患者发生了DLT，均为3级口腔炎（6.0mg/kg，n=3；4.0mg/kg，n=1）。最大耐受剂量（MTD）为4.0mg/kg。
最常见的TRAE为恶心（71.1%）、口腔炎（65.8%）、贫血（42.1%）、呕吐、食欲下降、体重下降和皮疹（各为36.8%）。38例患者中，12（31.6%）例发生了≥3级TRAE，最常见的为口腔炎（18.4%）。无导致治疗终止的TRAE。
在有效性方面，10例患者获得部分缓解（PR），包括5例NSCLC，2例三阴性乳腺癌，2例壶腹癌和1例卵巢癌。可评估患者的ORR为33.3%（95% CI 17.3-52.8），DCR为80.0%（95% CI 61.4-92.3）。
表 | 有效性数据总结
图 | 靶病灶相对基线最佳变化的瀑布图
图 | 靶病灶相对基线变化的蜘蛛图
图 | 患者应答泳道图
综上，SHR-A1921在经治晚期实体瘤患者中的安全性可控，并具有良好的抗肿瘤活性。本研究仍在进行中，以进一步评估SHR-A1921在不同给药频率下以及在特定癌症类型中的有效性。
文章来源：恒瑞医药临研信息平台
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