全球最领先的SHP2变构抑制剂！诺华制药TNO155国内报临床

诺华 SHP2抑制剂

靶点社

2022/07/15

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引言

2022年7月14日，药审中心承办了诺华制药公司的1类化药，SHP2变构抑制剂——TNO155的临床申请，用于晚期实体瘤。

（图源：CDE官网）

TNO155

TNO155是第一个进入临床的高选择的SHP2变构抑制剂。表面上看，它几乎是一种克服受体酪氨酸激酶（RTK）介导的RAS激活万能方法，包括某些KRASG12突变体。据药融云数据库显示，TNO155针对转移性头颈癌、晚期实体瘤、转移性结直肠癌、转移性食管癌、胃肠道间质瘤、转移性非小细胞肺癌的临床试验均已推进到临床2期试验阶段。

TNO155药物基本信息

截图来源：药融云全球药物研发数据库

TNO155其具有良好的水溶性（0.736mM）、中等亲脂性（LogP=1.6）和较高的亲脂效率（>6），并且无hERG抑制作用（IC50 >30μM）和光毒性，临床前也表现出了出色的抗肿瘤活性和药代动力学数据。

但其1期临床实验的的结果却不容乐观，虽然其显示了良好的安全性，但是药物活性一般，截止2021年2月，入组125人，共有94%的患者因各种原因停止治疗，其中多数因疾病进展（82%），疾病稳定率（SD）仅为24%，中位SD持续时间为5.6个月。

鉴于TNO155是目前最领先的SHP2变构抑制剂，诺华制药并未放弃它，接着开展了共计8项联用试验，其中4款KRASG12C抑制剂，其他与SHP2相关靶点药物包括EGFR抑制剂（Nazartinib，I期）、BRAF抑制剂（Dabrafenib，Ib期）、MEK抑制剂（Trametinib，Ib期）、ERK抑制剂（LTT462，Ib期）和抗PD-1抗体（Tislelizumab或Spartalizumab，I/II期）等。

SHP2

SHP2由PTPN11基因编码，是第一个被发现的致癌性磷酸酶，目前已经在努南综合征（50%）、幼年粒单核细胞白血病（JMML，35%）、骨髓增生异常综合征（10%）、B细胞急性淋巴细胞白血病（7%）、急性髓细胞白血病（AML，4%）和包括肺在内的实体瘤中，发现PTPN11中导致SHP2过度激活的种系或体细胞突变。

除了作为致癌性磷酸酶，它也在多种受体酪氨酸激酶下游细胞的细胞质中发挥作用，并参与多个致癌细胞信号级联，比如RAS-ERK和JAK-STAT。研究发现，SHP2在致癌性KRAS驱动的肿瘤中起着核心作用，特别是KRAS突变型非小细胞肺癌严重依赖体内SHP2的活性，靶向SHP2和KRASG12C可减弱药物诱导的沉默，增强抗增殖和抗肿瘤作用。