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全球最领先的SHP2变构抑制剂!诺华制药TNO155国内报临床

诺华 SHP2抑制剂
靶点社
2022/07/15
2761


引言




2022年7月14日,药审中心承办了诺华制药公司的1类化药,SHP2变构抑制剂——TNO155的临床申请,用于晚期实体瘤

(图源:CDE官网)


TNO155



TNO155是第一个进入临床的高选择的SHP2变构抑制剂。表面上看,它几乎是一种克服受体酪氨酸激酶(RTK)介导的RAS激活万能方法,包括某些KRASG12突变体。据药融云数据库显示,TNO155针对转移性头颈癌、晚期实体瘤、转移性结直肠癌、转移性食管癌、胃肠道间质瘤、转移性非小细胞肺癌的临床试验均已推进到临床2期试验阶段。

TNO155药物基本信息
截图来源:药融云全球药物研发数据库

TNO155其具有良好的水溶性(0.736mM)、中等亲脂性(LogP=1.6)和较高的亲脂效率(>6),并且无hERG抑制作用(IC50 >30μM)和光毒性,临床前也表现出了出色的抗肿瘤活性和药代动力学数据。


但其1期临床实验的的结果却不容乐观,虽然其显示了良好的安全性,但是药物活性一般,截止2021年2月,入组125人,共有94%的患者因各种原因停止治疗,其中多数因疾病进展(82%),疾病稳定率(SD)仅为24%,中位SD持续时间为5.6个月。

鉴于TNO155是目前最领先的SHP2变构抑制剂,诺华制药并未放弃它,接着开展了共计8项联用试验,其中4款KRASG12C抑制剂,其他与SHP2相关靶点药物包括EGFR抑制剂(Nazartinib,I期)、BRAF抑制剂(Dabrafenib,Ib期)、MEK抑制剂(Trametinib,Ib期)、ERK抑制剂(LTT462,Ib期)和抗PD-1抗体(Tislelizumab或Spartalizumab,I/II期)等。


SHP2



SHP2由PTPN11基因编码,是第一个被发现的致癌性磷酸酶,目前已经在努南综合征(50%)、幼年粒单核细胞白血病(JMML,35%)、骨髓增生异常综合征(10%)、B细胞急性淋巴细胞白血病(7%)、急性髓细胞白血病(AML,4%)和包括肺在内的实体瘤中,发现PTPN11中导致SHP2过度激活的种系或体细胞突变。

除了作为致癌性磷酸酶,它也在多种受体酪氨酸激酶下游细胞的细胞质中发挥作用,并参与多个致癌细胞信号级联,比如RAS-ERK和JAK-STAT。研究发现,SHP2在致癌性KRAS驱动的肿瘤中起着核心作用,特别是KRAS突变型非小细胞肺癌严重依赖体内SHP2的活性,靶向SHP2和KRASG12C可减弱药物诱导的沉默,增强抗增殖和抗肿瘤作用。 


SHP2还是JAK-STAT信号和PD-1/SHP2/STAT1/T-bet信号轴的负调节因子,介导PD-1对肿瘤部位Th1免疫的抑制作用。


SHP2抑制剂研发概况



放眼全球,诺华制药,赛诺菲,罗氏,辉瑞等制药巨头在SHP2抑制剂上均有布局,目前大多处于临床2期阶段。

国内加科思生物通过与艾伯维合作的方式获得了SHP2抑制剂的2期临床药物管线,其他还有诺诚健华圣和药业贝达药业勤浩医药等公司,大多处于临床1期阶段。 

SHP2抑制剂研发现状
数据来源:药融云全球药物研发数据库


小结



2016年,诺华制药公司报道了第一款SHP2变构抑制剂SHP099,其以一种全新的变构抑制机制使SHP2蛋白稳定于自抑制构象。在SHP099基础上优化所得的TNO155成为首款进入临床开发的SHP2变构抑制剂,目前已报道的SHP2变构抑制剂大多数都是源自诺华制药公司的SHP099和TNO155。

虽然作为“first-in-class”的TNO155在单药I期临床结果中折戟,但是目前已经布局SHP2靶点的公司在开展单药试验的同时,也侧重推动与SHP2相关靶点药物的联合试验。在新药开发与市场上做出了平衡,如果联合试验效果好也能进一步激发对这个靶点的研究热情。


参考来源:
[1] CDE官网
[2] Identification of TNO155, an Allosteric SHP2 Inhibitor for the Treatment of Cancer
[3] Research Progress in Allosteric SHP2 Inhibitors
[4] 药融云数据库


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