中国首个CTLA-4抑制剂新药伊匹木单抗获批！信达、君实、康方等均有布局

2021年6月10日，根据中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，百时美施贵宝双免疫疗法获得药品批准文号。

自此，伊匹木单抗成为中国首个获批上市的CTLA-4抑制剂，获批适应症：伊匹木单抗（Ipilimumab）联合纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗初治的不可切除的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。

一、什么是CTLA-4抑制剂？

与大家熟知的PD-1/PD-L1免疫抑制机制不同，PD-1/PD-L1抑制剂带来的PD-1信号通路阻断机制，实际上应属于免疫正常化治疗。然而CTLA-4抑制剂往往带来的是免疫增强作用，即提高机体免疫细胞杀伤作用，因此往往带来更多的毒副作用。

2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者之一JamesP. Allison率先提出免疫检查点的概念，并在动物试验中首次证明CTLA-4抗体能够增强抗肿瘤免疫反应。

CTLA-4，又名CD152，由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质，表达于活化的CD4+和CD8+T细胞，与T细胞表面的协同刺激分子受体（CD28）具有高度的同源性。CTLA-4和CD28均为免疫球蛋白超家族成员，二者与相同的配体CD86(B7-2)和CD80(B7-1)结合。

CTLA-4的免疫调控功能的关键体现在控制CD4+FoxP3-、CD8+T细胞以及调节性T细胞（Treg）。CTLA-4能够中止激活的T细胞的反应（T cell response）以及介导Treg的抑制功能。目前的研究表明CTLA-4抑制T细胞的反应主要是通过两种途径：

通过与CD28竞争性地结合B7或者招募磷酸酶到CTLA-4的胞内结构域部分从而降低TCR（T cell receptor）和CD28的信号；

降低CD80和CD86在抗原呈递细胞（APC）的表达水平或者通过转胞吞作用（transendocytosis）将它们从APC移除，这样就减少了CD28参与进行T细胞激活。

此外，CTLA-4还会介导树突细胞结合CD80/CD86并诱导色氨酸降解酶IDO的表达，从而导致TCR的抑制。CTLA-4抗体通过结合CTLA-4来减少Treg，激活TCR。

二、关于伊匹木单抗

2011年4月，伊匹木单抗作为首个CTLA-4抑制剂在FDA获批上市，至今全球仍然只有一款CTLA-4抑制剂成功上市。自此，针对免疫检查点分子的新型免疫疗法席卷全球。

伊匹木单抗的上市时间早，临床应用方面却是PD-1/PD-L1后来居上，目前适应证仅限于晚期黑色素瘤/dMMR的大肠癌和肾透明细胞癌的联合治疗。究其原因主要包括以下三方面，即伊匹木单抗单药疗效有限、副作用较大以及使用方案有待优化。

虽然伊匹木单抗在单药治疗中价值有限，但在联合治疗中却发挥了重要作用，目前临床上主要与PD-1抗体联合治疗（简称I-O联合方案），起到放大后者的抑瘤作用。

据统计，伊匹木单抗注册的联合治疗临床试验超过300项，应用人群主要为对PD-1抗体敏感的肿瘤，例如黑色素瘤、dMMR大肠癌、肾透明细胞癌和高肿瘤突变负荷（TMB）的NSCLC等。

目前，I-O联合方案的优势如下：能够提高有效率，延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；不但在初次疗效评价就出现完全缓解(CR)，而且伴随治疗时间的延长，CR率不断升高。

三、关于此次中国获批的适应症相关临床研Checkmate 743

CheckMate-743是一项全球多中心、随机、对照的Ⅲ期临床研究，入组605例既往未经治疗的、不可切除恶性胸膜间皮瘤患者，一线接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y，n=303）或标准化疗（培美曲塞+顺铂/卡铂）（n=302）。将组织学类型（上皮型 vs 非上皮型）和性别作为分层因素。主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。