默沙东2DR一线治疗HIV 2b期临床疗效媲美复方药Delstrigo

默沙东 HIV 临床试验

新浪医药新闻

2020/10/10

1843

编译丨newborn

10月8日，默沙东在2020年HIV药物治疗国际大会（HIV Glasgow 2020）上公布了评估新型口服核苷类逆转录酶转位抑制剂（NRTTI）islatravir与Pifeltro（doravirine，多拉韦林）二药方案（2DR）治疗初治（即先前没有接受过治疗）HIV-1成人感染者2b期试验（NCT03272347）的96周数据。

结果显示，这款2DR在维持病毒学抑制（HIV-1 RNA＜50拷贝/毫升）的患者比例方面与三合一药物Delstrigo（doravirine/3TC/TDF）相似，并与48周结果一致。额外的96周数据显示，在2DR治疗组和Delstrigo治疗组中，符合方案定义的病毒学失败（PDVF）的患者比例都很低，而且2个治疗组中均没有患者达到抗药性测试标准。

此外，默沙东还公布了MK-8507的1/1b期研究结果，这是一款处于研发阶段的每周一次口服非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）。数据表明，MK-8507的抗病毒效力和药代动力学，支持进一步评估该药作为一种每周口服一次的疗法，作为抗逆转录病毒（ARV）联合用药方案的一部分，用于HIV-1感染的治疗。

Islatravir（MK-8591）化学结构式（图片来源：medchemexpress.cn）

Pifeltro（doravirine，100mg）是一种新型、每日一次的NNRTI，适用于联合其他ARV药物，用于治疗HIV-1成人感染者，具体为：（1）用于无既往ARV治疗史的患者；（2）用于接受稳定ARV方案实现病毒学抑制（HIV-1 RNA＜50拷贝/毫升）、没有治疗失败史、没有已知的与doravirine耐药相关替代突变的患者，取代其当前ARV方案。

Delstrigo是一种三合一复方药物，由固定剂量的新型NNRTI doravirine（DOR，100mg）与拉米夫定（3TC，300mg）和富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF，300mg）组成。该药是一种每日一次的片剂，作为一种完成治疗方案，用于治疗HIV-1成人感染者，具体为：（1）用于无既往ARV治疗史的患者；（2）用于接受稳定ARV方案实现病毒学抑制（HIV-1 RNA＜50拷贝/毫升）、没有治疗失败史、没有已知的与Delstrigo每个组分（doravirine、3TC、TDF）耐药相关替代突变的患者，取代其当前ARV方案。Delstrigo药物标签中含有一则黑框警告，提示治疗后乙肝病毒（HBV）感染急性加重的风险。

疗效和安全性数据

在这项国际性、多中心临床试验中，初治HIV-1成人感染者被随机分配（1:1:1:1）至4个每日一次口服治疗组：islatravir 0.25 mg（n=29）、0.75 mg（n=30）、2.25 mg（n=31）联合doravirine（100 mg）和3TC（300 mg），Delstrigo（n=31）。在至少治疗24周后，3个islatravir治疗组中实现病毒学抑制（HIV-1 RNA＜50拷贝/毫升）且不符合PDVF标准的患者，转向2DR治疗（包含原先相同剂量的islatravir和doravirine[100mg]，不含3TC）。

在第96周，在所有剂量水平下，islatravir+doravirine方案维持了病毒学抑制（HIV-1 RNA＜50拷贝/毫升）。具体而言，治疗第96周，在islatravir 0.25mg、0.75mg、2.25mg剂量组中，分别有86.2%（25/29）、90.0%（27/30）、67.7%（21/31）的患者维持病毒学抑制，Delstrigo治疗组为80.6%（25/31）。在islatravir 2.25mg剂量组中，数值上降低的病毒学抑制率主要是由于研究前48周治疗期间较高的停药率所致。

第96周时，与Delstrigo治疗组（22.6%）相比，islatravir各剂量组发生药物相关不良事件（AE）的患者比例（7.8%）更低。在第48周至第96周期间，任何组均未报告其他与药物相关的严重不良事件。基于这些结果，0.75mg剂量islatravir将用于进一步的临床开发。

PDVF分析结果

96周分析显示，PDVF的发生率很低，所有因PDVF而中止治疗的患者HIV-1 RNA水平均＜80拷贝/毫升，低于临床显著水平200拷贝/毫升。没有患者符合耐药性测试标准（HIV-1 RNA＞400拷贝/毫升）。PDVF被定义为：实现病毒学抑制后确认的HIV-1 RNA水平≥50拷贝/毫升的病毒反弹，或对治疗无反应且确认的HIV-1 RNA≥50拷贝/毫升。

在第96周，共有7例患者符合PDVF定义并停止试验。如前所述，在第48周，6例患者确认了PDVF，islatravir各治疗组合并发生率为5.6%（5/90；4例反弹，1例无反应）、Delstrigo组为3.2%（1/31；1例反弹）。在2.25mg islatravir剂量组中，只有1例患者因PDVF（反弹）停止治疗。任何治疗组的患者均未达到抗药性测试标准，因为所有符合PDVF定义的患者HIV-1 RNA水平均＜80拷贝/毫升。在42天随访期内，因PDVF停药的7例患者中有3例在改用新方案后仍表现低水平病毒血症。

肾脏安全分析结果

96周探索性分析显示无肾脏安全问题。在每次研究访视时（包括第1天、第48周、第96周）测量血清肌酐。估计的肾小球滤过率（eGFR）采用肾脏病饮食改良（MDRD）公式计算。

在第48周和第96周，所有治疗组的血清肌酐和eGFR的中位数变化很小。0.25mg islatravir组的2例患者出现血清肌酐较基线水平增加≥0.5 mg/dL的情况，并在下一次研究访视中得到解决：1例患者在第16周（1.7 mg/dL），另一例患者在第60周（1.7 mg/dL）和第84周（1.9 mg/dL）。没有患者血清肌酐增加≥1.0 mg/dL或增加一倍。islatravir治疗组有12%（11/90）、Delstrigo组有16%（5/31）的患者eGFR与基线相比降低超过30%，并且在大多数情况下是短暂的。

Islatravir治疗组有4%（4/90）的患者出现eGFR＜60毫升/分钟/1.73平米，其中3例患者是短暂的（第4例eGFR＜60毫升/分钟/1.73平米从基线持续至第96周）。肾脏生物标志物，包括尿白蛋白、白蛋白/肌酐比值、β-2微球蛋白/肌酐比值或视黄醇结合蛋白/肌酐比值，均未观察到有临床意义的变化。未观察到islatravir联合doravirine对肾脏影响的剂量-反应关系，也没有患者因肾脏不良事件而停止治疗。

参考来源：Merck Announces Week 96 Data from Phase 2b Study Evaluating Islatravir in Combination With Doravirine in Adults With HIV-1 Infection