转自 | 医药观澜
根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）网站最新数据，由文达医药和恒雅医药联合申报的1类创新药NHWD-870 HCl片在中国获得两项临床默示许可，拟开发用于治疗晚期复发非霍奇金淋巴瘤、皮肤/粘膜黑色素瘤、非小细胞肺癌和小细胞肺癌等。NHWD-870是一款新型、强效BET抑制剂，拟开发用于多种实体瘤的治疗。这是文达医药首个迈入临床开发阶段的创新抗肿瘤药物。
图片来源：CDE截图
目前，BET家族蛋白已经成为科学家开发癌症创新疗法的新靶点之一。溴结构域和末端外(BET)蛋白家族由BRD2、BRD3、BRD4和BRDT四种蛋白组成。研究表明，BET蛋在人体组织中广泛表达，参与基因转录的调控。其中，溴结构域蛋白4（BRD4）是BET家族中最重要的功能蛋白，可通过组蛋白乙酰化调节DNA复制、基因表达，从而影响细胞周期进程。而近几年研究发现，BET家族的功能异常还与肿瘤的发生、浸润、转移等过程密切相关。
作为一款强效、新型BRD4抑制剂，NHWD-870可通过靶向抑制BRD4结构域，诱发肿瘤细胞凋亡，从而实现抗肿瘤作用。根据公开资料，该药物最初由中南大学湘雅医院的陈翔教授、印明柱教授等团队开发，目前由文达医药和恒雅医药进行后期开发。
根据2020年4月发表在Nature Communications期刊上的一篇研究，在九个不同的小鼠肿瘤模型中，NHWD-870均表现出了很强的抗肿瘤活性。而且NHWD-870的抑制活性比同类化合物临床活性提升了5-50倍。药代动力学研究结果也显示，NHWD-870口服吸收、代谢和生物利用度都较好，口服NHWD-870表现出了良好的肿瘤穿透性。
在癌症中，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)可通过分泌生长因子和化学吸引剂来促进肿瘤生长和癌症转移。研究人员发现，NHWD-870除了能够下调c-MYC和直接抑制肿瘤细胞增殖外，还可通过多种机制阻断肿瘤相关巨噬细胞的增殖，其中一部分作用机制为通过降低肿瘤细胞巨噬细胞集落刺激因子CSF1的表达和分泌。具体而言，BRD4通过低氧诱导因子（HIF1α）诱导CSF1表达，而NHWD-870看通过抑制BRD4及其靶标HIF1α而达到抑制CSF1的效果。
图片来源：参考资料[2]
2020年上半年，文达医药和恒雅医药联合向中国国家药监局药品审评中心（CDE）提交了NHWD-870的临床试验申请，并于6月3日获得CDE受理。
参考资料
[1]中国国家药监局药品审评中心.Retrieved Aug 11，2020, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25
[2]Yin, M., Guo, Y.,et al. (2020). Potent BRD4 inhibitor suppresses cancercell-macrophage interaction. Nature Communications.doi:10.1038/s41467-020-15290-0
[3]药物发现 | BRD4抑制剂的研究进展. Retrieved May 16，2020, from https://mp.weixin.qq.com/s/qrvGAeOt2Efi_EiOKIs-Bg
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