诺华、拜耳等都在开发 IDH靶点在癌症治疗领域还有多大潜力？

IDH靶点癌症

药明康德

2020/08/13

1973

转自 | 医药观澜

由IDH突变导致的细胞内致癌代谢物（oncometabolites）积聚会促进肿瘤发展。近期发表在Nature上的一项研究揭示了癌症两个共同特征——代谢改变与基因组不稳定性之间的直接联系。这一研究为基于IDH开发肿瘤靶向疗法提供了新思路。

目前，全球已有Idhifa和Tibsovo两款IDH抑制剂获批上市，包括新基（Celgene）、诺华（Novartis）、拜耳（Bayer）、基石药业、和黄医药、海和生物等众多公司均有涉足这一领域。另外一些另辟蹊径的做法也开始受到人们关注，如基于IDH突变形成的新酶活性、三级驱动基因改变等开发潜在疗法。今日，我们将为读者介绍IDH领域的最新研究进展。

IDH突变与肿瘤

异柠檬酸脱氢酶（IDH）是人体内参与细胞能量代谢的限速酶，主要有IDH1、IDH2和IDH3三个亚型。其中，IDH1和IDH2基因突变会导致细胞内致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）的积聚。由于2-HG在结构上与α-酮戊二酸（α-KG）分子相似，2-HG的聚集将与α-KG竞争结合催化部位，从而抑制双加氧酶家族中的一些酶。

▲肿瘤代谢物如何抑制DNA损伤的修复（图片来源：参考资料[1]）

其中，有一种赖氨酸组蛋白去甲基化酶（KDM）能修饰染色质，催化DNA结合组蛋白3（H3）上的内赖氨酸氨基酸残基（K9）去甲基化。这个作用与修复DNA双链断裂的同源依赖性修复（HDR）途径相关。当发生DNA双链断裂时，H3K9会在损伤部位甲基化，这一局部甲基化信号可以帮助招募DNA修复因子。

然而，当IDH突变引起代谢物2-HG积聚时，相关酶的作用受到抑制，这会引起整个基因组发生H3K9高度甲基化。这将掩盖DNA损伤部位的H3K9局部甲基化信号，从而阻碍DNA修复因子的招募。未修复的DNA双链断裂，会导致基因组不稳定，进而促进肿瘤生长。

研究显示，在包括急性髓系白血病（AML）、神经胶质瘤、软骨肉瘤、前列腺癌、黑色素瘤和胆管癌等多种肿瘤中，均发现了IDH1和IDH2突变。此外，IDH还被编入《WHO中枢神经系统肿瘤分类指南》必检项目中，是指导脑胶质瘤分型和预后的关键基因。当下，IDH已成为肿瘤治疗领域的热门研究方向。

有望诞生新治疗策略

目前，全球已有两款IDH抑制剂获批上市，除了对急性髓系白血病有效，它还有望成为IDH1突变胆管癌患者的新型靶向疗法。不过，对于存在IDH突变的肿瘤而言，其潜在治疗方法远不止于此。

根据2018年在Cancer Cell刊登的一篇文章，除了针对IDH突变开发相关抑制剂外，一些研究还发现，基于IDH突变形成的新酶活性，可以寻找治疗IDH突变患者的潜在治疗靶点。另外，针对肿瘤进展过程中出现的三级驱动基因改变如IDH1 R132H进行靶向治疗，也有望成为肿瘤治疗潜在方法。

▲针对IDH1/2突变恶性肿瘤的潜在治疗策略（图片来源：参考资料[2]）

其中研究较多的一个方向是合成致死。我们知道，利用合成致死的原理，科学家已成功开发出可以阻碍DNA损伤修复的PARP抑制剂用以治疗特定癌症。在合成致死中，细胞能容忍单个基因功能的丢失，但是基因组合功能的同时丢失会导致细胞死亡。

研究发现，产生代谢物2-HG的肿瘤细胞在接受PARP抑制剂治疗时尤其容易死亡。同时，携带IDH1或IDH2基因突变的胶质瘤患者，对于可诱导DNA损伤的化疗和放疗联合疗法反应良好。

由此可见，针对IDH的研究和药物开发还有极大的潜力等待发掘。这个领域有望为肿瘤带来更多新的治疗策略。

已上市的两款IDH抑制剂

根据公开资料，全球已有多款IDH抑制剂正在开发中。这类产品通过作用于IDH突变位点，减少2-HG的产生，诱导组蛋白去甲基化，达到抑制肿瘤发展的效果。根据作用靶点不同，可以分为IDH1抑制剂、IDH2抑制剂和IDH1/IDH2抑制剂3种。

2017年8月，由Agios公司与新基公司带来的首款IDH2抑制剂Idhifa（enasidenib）被FDA批准上市，用于治疗携带IDH2基因突变的复发/难治性AML患者。在AML患者中，大约有8%~19%的患者带有IDH2突变。这种突变会抑制正常的血细胞发育，导致过多不成熟的血细胞产生。Idhifa通过抑制突变的IDH2蛋白来控制疾病发展。值得一提的是，该药还在2018年盖伦奖中摘得最佳生物技术产品奖。

2018年7月，由Agios公司发现并开发的一种全球首创的强效、高选择性口服突变型IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib）在美国获批上市，成为全球首款IDH1抑制剂。目前，该药已被FDA批准用于治疗经检测携带IDH1突变的复发性或难治性AML，以及符合特定条件的新诊断AML成人患者。此外，它还获得FDA突破性疗法认定，用于治疗携带IDH1突变的复发或难治性骨髓增生异常综合征（MDS）。

▲Ivosidenib作用机制（图片来源：参考资料[4]）

除了针对AML患者，ivosidenib还在针对胆管癌的一项名为ClarIDHyd的全球3期试验中达到主要终点。研究显示，肝内胆管癌的病例中有近1/5患者携带IDH1基因突变。数据表明，对于危及生命的晚期胆管癌，携带IDH1突变的患者可以从Tibsovo得到显著的临床益处。

除了上述已上市的两款产品外，在中国境外还有多款IDH抑制剂目前正处于不同研究阶段，包括诺华的IDH305，拜耳的BAY1436032以及Forma Therapeutics的FT-2002等候选药。

基石药业、和黄医药、海和生物等正在开发

在中国，目前尚无靶向IDH抑制剂获批上市。但基石药业、和黄医药、海和生物、圣和药业等多家公司正在涉足这一领域。其中，基石药业从Agios公司引进的ivosidenib进展最快，目前正在进行多项注册性试验，预计将于2021年上半年在中国提交新药申请。

基石药业：Ivosidenib是Agios公司发现并开发的IDH1抑制剂，已在美国获批上市，基石药业拥有该药在大中华区的临床开发和商业化权益。在中国，基石药业已于2019年5月在中国台湾地区提交了ivosidenib的新药申请，预计将于2020年获得市场批准。此外，两项针对IDH1突变AML的注册性试验也正在中国进行中。其中，一项研究针对IDH1突变复发或难治性AML的注册性试验预计于2020年完成，并于2021年上半年在中国提交新药申请。

和黄医药：HMPL-306是一款IDH1/2双重抑制剂，为和黄医药第9个自主研发的创新肿瘤药物，拟开发适应症为伴有易感IDH1/2突变的血液肿瘤和实体肿瘤。据了解，HMPL-306有望解决潜在IDH突变体转化。目前，该产品在中国的1期临床试验已于7月下旬完成首位患者给药，该公司计划在未来半年在美国提交其IND并启动1期临床。在和黄医药的下一波创新开发计划中，HMPL-306是重点开发项目之一。

海和生物：HH2301是海和生物与上海药物所共同研发的一种新型、高效、特异性的mIDH1抑制剂。临床前研究显示，它具有优异的体内外抗肿瘤活性，在所有测试种属中均有良好的药代动力学性质和安全性。今年5月，该产品获得美国FDA临床试验默示许可，拟用于治疗IDH1突变的实体瘤，包括晚期胆管癌、软骨肉瘤和胶质瘤。

圣和药业：SH1573胶囊是圣和药业独立研发、具有自主产权的IDH2抑制剂，属化药1类新药，主要适应症为IDH2突变的AML。2019年6月，该产品在IDH2突变的复发或难治性AML患者中的多中心1/2期临床研究顺利召开。目前，该公司正在开展SH1573的1期临床研究。

此外，根据药物临床试验登记与信息公示平台，由正大天晴和赛林泰医药联合申报的1类新药TQB3455片已在中国登记开展3项1期临床试验，针对晚期恶性实体肿瘤或血液肿瘤患者，及IDH2基因突变的实体肿瘤和AML。

参考资料：

[1] Chen L L , Xiong Y . Tumour metabolites hinder DNA repair[J]. Nature, 2020.

[2] Waitkus M S , Diplas B H , Yan H . Biological Role and Therapeutic Potential of IDH Mutations in Cancer[J]. Cancer Cell, 2018:S153561081830182X.

[3] David H. Ilson, MD, PhD reviewing Abou-Alfa GK et al. A New Therapy Targeting IDH-1 Mutations for Cholangiocarcinoma[J]. Lancet Oncol，2020 Jun

[4] Popovici-Muller et al., (2018). Discovery of AG-120 (Ivosidenib): A First-in-Class Mutant IDH1 Inhibitor for the Treatment of IDH1 Mutant Cancers. ACD Medicinal Chemistry Letters. DOI: 10.1021/acsmedchemlett.7b00421

[5] 海和生物创新药物IDH1抑制剂获FDA临床试验默示许可. Retrived May 7 2020, from 海和生物HaiHe Biopharma

[6] 圣和药业SH1573胶囊临床方案讨论会圆满召开. Retrived Jun 26 2019, from http://www.sanhome.com/detail.aspx?id=1663

[7] 各公司官网及公开信息