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今天FDA给与Intercept奥贝胆酸(商品名Ocaliva)向NASH的标签扩展申请以CRL伺候。FDA虽然没有要求ICPT再做一个三期,但对奥贝胆酸缓解肝纤维化这个代替疗效终点是否能平衡其瘙痒和LDL升高风险这些副作用提出质疑、并要求提供Regenerate试验的更长期患者数据。ICPT则大动肝火,职责FDA评审不够彻底、无端取消专家组评议,并说与FDA沟通过程中后者从未提出奥贝胆酸无法通过代替终点加速审批上市。奥贝胆酸此前获得FDA突破性药物地位。受此消息影响今天ICPT遭重创下滑40%。药源解析
药源解析
今天这个申请是根据Regenerate试验的中期分析结果,这是NASH这个复杂疾病第一个、也是迄今为止唯一一个成功的三期临床。鉴于NASH已经成为肝移植的主要诱因、因为病理复杂高度有效药物的出现还遥遥无期,所以投资者对这个药物的批准抱有很大希望。上个月FDA将专家组讨论推迟已经令大家比较意外、当天股票下滑12%,现在想想这有点无病呻吟。FDA当时说将在一周内确定专家组讨论时间,没想到今天直接给与CRL待遇。
奥贝胆酸是个FXR激动剂,2014年ICPT宣称该药在一个283人叫做FLINT的二期临床试验中因为疗效显著而提前终止,令其股票一天之内涨了3倍。但后来才知道FLINT提前停止疗效只是一个原因,当时FDA还担心LDL升高的副作用。次年经过和FDA、EMA的讨价还价,ICPT将奥贝胆酸推进三期临床,一级终点为同时改善纤维化和脂肪肝。因为奥贝胆酸在二期临床并未改善脂肪肝,纤维化的改善虽然达到统计显著、但和安慰剂只有0.3点区分,所以投资者对这个高标准试验并不看好、当天ICPT下滑15%。但试验开始后ICPT与FDA达成协议,两个终点只要达到一个即可上市、令成功率大增。但因为这种会议内容不会公开、FDA也不做回应,所以外界只能听厂家的一面之词,FDA有什么附加条件没人知道。当年Esperion就在FDA是否要求ETC1002做CVOT试验才能上市这个关键问题前后矛盾,令投资者一头雾水。
后来奥贝胆酸在Regenerate试验中果然只有高剂量组达到改善一级纤维化患者比例这个终点,但低剂量组未能达到统计显著区分,另一个终点缓解脂肪肝两个剂量都没有达到。虽然LDL并未成为严重问题,但显示疗效的高剂量组有51%患者出现皮肤搔痒、9%患者因此退出试验。FDA可能确实说过一个终点改善就可以上市,但和任何药物一样你得平衡风险与收益。奥贝胆酸已经上市用于一种叫做原发性胆汁性肝硬化(PBC)的罕见病,但NASH是个人群更复杂、危害相对较小的疾病。PBC能用的药物不一定NASH也能用,这个产品上市四年去年销售2.5亿说明医生和NASH患者并没有太大动力标签外使用这个药物。
这个CRL不仅令ICPT损失惨重,也令整个NASH领域面临的挑战增加。这反映了FDA对NASH作为一个疾病严重程度的评估,会间接转化成对副作用的忍耐和对疗效的要求。虽然今天FDA似乎在说纤维化改善能否转化成患者收益存疑、并没有要求有预后数据,但要证明任何代替指标能转化成收益你首先得在临床试验中证明有收益。从这个角度讲现在能改善脂肪肝的药物如GLP激动剂索玛鲁肽和甲状腺beta受体激动剂resmetirom、VK2809是否能转化成收益也同样存疑。如果FDA真要求NASH药物要显示对患者有收益而不仅是改善疾病指标,那么NASH药物上市难度将大大增加。对于NASH这样一个复杂未知疾病标准太高可能会吓退投资者,不仅单方新机理药物投入会下降、也会影响组合疗法的开发。水至清则无鱼, 几乎百战百败的大鱼小虾本来就有离开NASH这个池子的打算了,这是个需要扶持的领域。
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