NASH领域新星！泛PPAR激动剂IIb期临床达双重终点

法国生物制药公司Inventiva近日宣布，评估PPAR激动剂lanifibranor治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）IIb期NATIVE研究取得阳性顶线结果。数据显示，在意向性治疗人群（ITT）和符合方案人群（PPP）中，lanifibranor治疗24周达到了脂肪变性活动度纤维化评分（SAF）在统计学上显著降低且纤维化没有恶化的主要终点。此外，也达到了多个关键次要终点，包括NASH消失且纤维化无恶化、肝脏纤维化改善且NASH无恶化。

NATIVE是一项24周、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共入组247例NASH患者。试验主要目的是评估lanifibranor在改善肝脏炎症和肝细胞膨胀方面的疗效。次要终点包括：NASH消失，脂肪变性、炎症、膨胀、纤维化评分从基线的改善（使用SAF评分系统测量），各种其他纤维化指标的改善，几种代谢标志物的改善，脂肪变性、炎症、膨胀的改善（使用NAFLD活动度评分[NAS]系统测量）、安全性。该试验患者入组标准为：经肝脏活检确诊为NASH；炎症和膨胀累积评分（使用SAF评分系统测量，总分为4分）为3或4分，表明存在中重度炎症和膨胀；脂肪变性评分≥1分，表明存在中重度脂肪变性；纤维化评分＜4分，表明无肝硬化。试验的主要终点是：根据SAF评分，与基线相比炎症和膨胀综合评分降低2分、纤维化没有恶化。

结果显示，lanifibranor 1200mg/天的剂量达到了主要终点：即SAF活动度评分（合并肝细胞炎症和膨胀）相对基线降低≥2分、纤维化无恶化，数据具有统计学意义（p=0.004）。具体数据为：lanifibranor 1200mg/天剂量组有49%的患者达到主要终点，安慰剂组为27%。

此外，研究还达到了多个关键次要终点，包括：两个剂量组（800mg/天和1200mg/天）NASH消失、纤维化无恶化；1200mg/天剂量组纤维化改善至少一级、NASH无恶化；两个剂量组NASH消失、纤维化改善。

两个剂量组在以下几个方面也取得了统计学意义的显著结果：在2型糖尿病患者中，胰岛素、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）降低；甘油三酯水平降低；肝酶（ALT、AST、GGT）降低。

试验中，lanifibranor显示出总体良好的耐受性，并与先前临床试验的观察结果一致。每组因不良事件（AE）停药3例，AE的严重程度一般为轻至中度。发生13个严重不良事件（SAE），安慰剂组3个、800mg/天剂量组3个、1200mg/天剂量组7个。在排除活检相关SAE后，安慰剂组为3个、800mg/天剂量组为2个、1200mg/天剂量组为4个。

与已知的胰岛素致敏药理学一致，观察到在800mg/天剂量时体重较基线水平平均增加2.4公斤（2.6%），在1200mg/天剂量时体重较基线水平平均增加2.7公斤（3.1%）。共有14例患者报告外周水肿，安慰剂组2例，800mg/天剂量组5例，1200mg/天剂量组7例。除1例外，其余均为轻度。在每个lanifibranor治疗组中有2例患者出现治疗相关的周围水肿。没有患者因水肿而停止治疗。

根据这些结果，lanifibranor是第一个在美国FDA和欧盟EMA 两个监管主要终点（NASH消失且纤维化无恶化，纤维化改善且NASH无恶化）上获得统计学显著结果的NASH候选药物。这两个终点与III期临床项目开发过程中寻求加速批准相关。

Inventiva已决定推进lanifibranor进入关键III期项目。该公司计划与FDA和EMA会面，以最终确定相关的试验设计。

NASH是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式，定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现。NASH可导致晚期肝脏纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝脏肿瘤的产生。该病已成为继慢性丙型肝炎之后美国肝移植的第二大常见原因。目前，NASH市场规模已达400亿美元，但尚未有任何药物获批治疗NASH。

Intercept公司产品Ocaliva是目前唯一成功完成III期临床、进入监管审查的NASH治疗药物。在美国，该药的顾问委员会会议召开时间已被推迟3次，但这并不影响Intercept在NASH领域的领先地位，原因是近两年该领域许多竞争对手均遭遇失败，其中包括吉利德科学的Ask1抑制剂selonsertib 。而在PPAR激动剂类别中，Genfit的PPARα/δ激动剂elafibranor在一项III期临床中失败；Cymabay的PPARδ激动剂seladelpar在一项II期临床中失败且显示出潜在的安全问题。

lanifibranor是一种口服小分子泛PPAR激动剂，可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的全部3种亚型（α、γ、δ）发挥作用，在体内诱导抗纤维化、抗炎和有益的血管和代谢变化。

lanifibranor化学结构式（图片来源：selleckchem.com）

有分析师指出，lanifibranor的II期试验结果非常令人鼓舞，特别是考虑到这项试验中治疗期只有6个月。在如此短的时间内就获得了如此卓越的治疗数据，且安全性良好，这预示着延长治疗有望进一步改善肝脏健康。lanifibranor有潜力成为继Ocaliva之后NASH领域的另一款明星药物。

参考来源：Inventiva’s lanifibranor meets the primary and key secondary endpoints in the Phase IIb NATIVE clinical trial in non-alcoholic steatohepatitis (NASH)