大幅延迟、减少胰岛素使用！恩格列净为糖尿病患者再添获益

2型糖尿病患者如果病情进展，口服或皮下注射降糖药效果不佳，需要开始启动胰岛素来控制病情。然而，胰岛素治疗更容易带来低血糖、体重增加等风险，而且对患者来说意味着更复杂的治疗策略、医患配合和自我管理挑战，以及更高的成本。减少和延迟对胰岛素的需求，是医患双方都希望实现的目标。

在美国糖尿病协会第80次科学会议（2020 ADA 年会）上，具有里程碑意义的EMPA-REG OUTCOME试验公布又一项分析结果。与安慰剂相比，SGLT2抑制剂恩格列净（empagliflozin，商品名欧唐静）大幅且持久地减少了2型糖尿病患者启动或强化现有胰岛素治疗的需求，且越早用药，获益越明显。

研究第一作者，哈佛医学院布莱根妇女医院（Brigham and Women's Hospital）Muthiah Vaduganathan博士表示，“患者非常关心最终需要用上胰岛素的几率。与患者探讨SGLT2抑制剂的风险和获益时，减少将来对胰岛素的需求是一个重要的部分。这是首批以更细的颗粒度探讨该问题的研究之一，为医生与患者探讨口服糖尿病药物选择提供了令人信服的信息。”

EMPA-REG OUTCOME是一项在糖尿病和心血管病领域具有里程碑意义的研究。该研究首次表明，在合并心血管疾病的糖尿病患者中，SGLG2抑制剂恩格列净可以显著降低主要心血管事件风险，此后同类药物才在试验中陆续表明这种获益。

此次公布的是其事后分析（post-hoc analysis）数据，关注两组患者病情进展至需要新启动胰岛素治疗或每日胰岛素总剂量增加超过20%的时间差异。

这项试验中，来自42个国家590个临床中心的7020例合并心血管疾病的2型糖尿病患者，在现有降糖药物治疗的基础上，随机分组接受10 mg或25 mg恩格列净，或安慰剂治疗。治疗12周后患者可调整试验药物以外的基础降糖方案。中位随访时间为3.1年。

在3633名此前未接受胰岛素的患者中，恩格列净组和安慰剂组新启动胰岛素治疗的患者比例分别为11.1%和22.3%。在调整其他关键影响变量后，恩格列净组启动胰岛素治疗的需求显著减少54%。

相比之下，新诊断患者在服用恩格列净后获益更多，但病程长的患者也仍然有明显获益。

确诊2型糖尿病5年内的患者，启动胰岛素治疗的需求减少69%；

2型糖尿病持续5-10年，需求减少58%；

2型糖尿病病史超过10年，需求减少44%。

在研究开始时已接受胰岛素治疗的3387名患者中，恩格列净组和安慰剂组胰岛素剂量增加的患者比例分别为19.1%和36.8%，恩格列净组胰岛素剂量增加的风险显著降低57%。

从两个指标对应的统计图中可以看到，在恩格列净治疗6个月后，与安慰剂组的差异就已经显现，并且这种获益的差异随着时间推移不断增加。

基于这些发现，研究团队指出，在合并心血管疾病的2型糖尿病患者中，“恩格列净显著且持久地延迟了患者启动胰岛素治疗的需求，并且减少了已使用胰岛素患者加大剂量的需要。”

Muthiah Vaduganathan博士推测，恩格列净能带来上述获益，可能有3方面的潜在机制：

恩格列净对血糖的直接控制作用；

恩格列净对患者整体健康和功能的积极影响，从而可以促进患者运动；

此外不少研究已经表明，SGLT2抑制剂类药物可以改善患者心衰住院风险，而不少2型糖尿病患者通常是在住院期间开始胰岛素治疗的。

也有专家提出了更谨慎的思考。美国代谢研究所（The Metabolic Institute of America）医学主任Yehuda Handelsman博士认为，这项分析结果谈不上“惊人”和“意外”，恩格列净组显示出获益，很大程度上也可以说安慰剂组患者不得不更多接受胰岛素。这是因为，试验方案鼓励临床医生帮助患者将血糖水平控制达标，而在这项试验进行的2010-2015年期间，患者的其他口服药物选择要比今天少得多，在加入研究时，超过半数的患者接受二甲双胍常规治疗，近一半正在接受磺酰脲类药物治疗。

根据这项试验数据，恩格列净还有一点优势：除了控制血糖，能将糖化血红蛋白降低0.5%左右，这可能也有助于略微条胰岛素敏感性，从而减少患者对胰岛素的需求。

总的来说，减少胰岛素使用对患者来说无疑是又一项益处。由于不断在研究中被证明具有心血管和肾功能保护作用，目前SGLT2抑制剂类降糖药已经得到糖尿病诊疗指南的普遍推荐。新型降糖药的更多获益令人期待，希望未来有更多证据积累和支持。