国产首个！亚盛医药 BCL-2 抑制剂申报上市

11月16日，亚盛医药（6855.HK）宣布，公司自主研发的新型选择性Bcl-2抑制剂APG-2575（拟定中文通用名：力胜克拉片）的新药上市申请（NDA）已获国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理，并被推荐纳入优先审评程序，用于治疗难治或复发性（r/r）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）。

这是首个在国内提交NDA的国产原研Bcl-2抑制剂，有望成为全球第二个上市的Bcl-2抑制剂。

截图来自：CDE官网

此次提交的NDA是基于一项在中国开展的关键注册II期临床研究（APG2575CC201）结果。该研究旨在评估APG-2575单药治疗r/r CLL/SLL患者的有效性和安全性，该研究的主要终点指标为总缓解率（ORR）。

Bcl-2抑制剂的出现让CLL/SLL的治疗有了进一步的革新。Bcl-2是一种凋亡抑制因子，可以控制线粒体膜通透性来调节细胞存活，通过抑制线粒体细胞色素C的释放，或者结合凋亡激活因子，来抑制凋亡蛋白酶的活性。Bcl-2在许多恶性血液肿瘤特别是CLL/SLL中过度表达，是肿瘤细胞逃避凋亡的重要机制之一。 

然而Bcl-2靶点成药性难度很高，主要是因为其作用机制是蛋白-蛋白相互作用 (Protein-protein Interaction, PPI)，靶点结合界面比较大，很难设计小分子去抑制并发挥阻断作用。此外，Bcl-2靶点位于线粒体膜上，线粒体是双膜结构，属于细胞中结构最复杂、最难的部分之一，药物需要先通过细胞膜进入细胞后才能进一步作用于线粒体膜上，这无疑更加大成药难度。

靶点发现至今近40年，全球只有一款靶向Bcl-2的抑制剂获批上市，充分展现了该领域的研发难度与挑战。国外CLL/SLL治疗已进入了“无化疗”、“固定疗程”的新时代，而此前该治疗领域尚未有任何一款Bcl-2抑制剂在中国获批，因此国内也急需新的治疗选择。

2023 年 ASH 年会上，亚盛曾公布了力胜克拉对接受过大量治疗的 CLL 患者的最新疗效和安全性结果。该结果包含两项 Ib/II 期研究（NCT03913949 和 NCT04494503）的 14 个月随访的最新数据。

截至 2023 年 4 月 27 日，共有 47 名 CLL 患者入组。其中，44.7% 的患者接受过 ≥3 线治疗；66.0% 的患者接受过 ≥2 线治疗；23.4% 的患者既往接受过 BTK抑制剂治疗；55.3% 的患者既往接受过 CD20 单抗治疗。

疗效结果显示：

CLL 患者的 ORR 为 73.3%（33/45），CR/CRi 率为 24.4%（11/45），且 CR/CRi 率随剂量增加呈上升趋势。

外周血 MRD 检测患者中，38.9%（7/18）达到 MRD 阴性状态。通过骨髓 MRD 检测患者中，66.7%（4/6）为 MRD 阴性。

首次缓解中位时间为 2.07 个月，中位 PFS 为 18.53 个月，30 个月 OS 率为 86.3%，意味着力胜克拉具有为 CLL 患者带来长期生存获益的潜力。

此外，APG-2575 也在 R/R CLL 患者中表现出了良好的安全性和耐受性。

BCL-2 是血液肿瘤领域的热门靶点。Insight 数据库显示，除了维奈克拉和力胜克拉之外，国内还有十多款在研项目进入临床阶段，竞争最激烈的适应症领域是 CLL/SLL、AML。国内 Bcl-2 抑制剂适应症分布（仅共计临床及以上阶段项目）

截图来源：Insight 数据库

其中，在 CLL/SLL 适应症领域，国内尚无 BCL-2 抑制剂获批，亚盛的力胜克拉是首个提交该适应症 NDA 的 BCL-2 抑制剂。这意味着，国产 BCL-2 抑制剂有望赶超外企，抢先在国内拿下 CLL/SLL 适应症。