文 l 猎药人俱乐部研究团队整理 近日，正大天晴下属企业南京顺欣制药自主研发的创新生物药「TQC2938注射液」用于治疗慢性阻塞性肺疾病的适应症获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）临床试验许可，该产品处于国产同靶点新药研发的领先位置，有望为患者提供新的治疗选择。
目前，企业已上市天晴速畅、天晴速乐等治疗慢阻肺的主要药物，同时，TQC3721吸入混悬液/吸入粉雾剂、TQC3927吸入粉雾剂、TQC2938注射液等创新药研究正在稳步推进。呼吸领域一直是正大天晴研发的重点领域，历经多年的自主研发与技术积淀，公司已构筑起吸入制剂完整的研发、生产及质控体系，并布局了多条针对COPD治疗的创新药研发管线，包括TQC2938（ST2单抗）、TQC3721（PDE3/4双重抑制剂）、TQC3927（MABA）等创新候选药物处于临床及以上研发阶段。
TQC2938是正大天晴自主研发的1类新药，是一种针对ST2(白细胞介素-33(IL-33)受体)的人源化IgG2单克隆抗体。据悉，TQC2938可以特异性结合人ST2，阻断其与IL-33配体的相互作用，阻断ST2/IL-33信号通路，从而抑制慢阻肺病理过程中的炎症反应，减少气道高反应性和肺部组织损伤，为慢阻肺患者提供了新的治疗方案。2022年6月，TQC2938注射液获得中国国家药品监督管理局批准开展药物临床试验，用于治疗中重度哮喘。TQC3721是一款PDE3/4双重抑制剂，PDE3主要作用于支气管平滑肌，PDE4主要在各种炎症细胞中表达，抑制它可减轻炎症反应。TQC3721通过双靶点抑制，并在一个化合物中同时实现支气管扩张和抗炎的双重活性。目前，TQC3721已开发吸入混悬液、吸入粉雾剂两种剂型。目前，国内尚无同靶点药物获批上市，TQC3721是中国研发进度最快的国产PDE3/4双重抑制剂。正大天晴药业集团早前已拿下了吸入用TQC3721混悬液的临床批件，正在开展用于治疗中重度慢性阻塞性肺病的II期临床；TQC3721吸入粉雾剂临床试验申请也于近日获得受理。TQC3927吸入粉雾剂是正大天晴第二款吸入制剂创新药，专门设计用于通过呼吸道将药物直接递送到目标部位，发挥局部或全身治疗作用。这种制剂的优点在于起效迅速、所需药量小、不良反应少，并且使用方便。TQC3927吸入粉雾剂兼具LABA/LAMA双靶点活性，有望成为慢阻肺双支扩的替代药物，已经进入Ib期中重度慢阻肺人群探索。目前慢阻肺已成为国内第三大死因，具有患病率高、死亡率高、经济负担高的特点。2018年中国工程院院士王辰牵头的“中国肺部健康研究”显示，我国40岁以上人群中COPD发病率达13.7%，对应估算全国COPD总患病人数约1亿人，年死亡超100万人。到2030年，全球COPD市场规模预计将达到278亿美元。这些巨大的未被满足需求，吸引着众多药企在此布局。COPD的药物治疗用于预防和控制症状，减少急性加重的频率和严重程度，提高运动耐力和生命质量，目前，COPD领域以化药治疗为主，疾病改善均有限，十余年无新疗法获批。虽然最高标准的三联（LABA+LAMA+ICS）吸入疗法可以降低慢阻肺急性加重风险，仍然有30%-40%的患者在接受三联治疗后出现中重度急性加重，其用药市场存在巨大未被满足的临床需求。当下，生物制剂的研发成为扭转慢阻肺治疗困境的关键。2024年7月3日，赛诺菲和再生元共同研发的度普利尤单抗（dupilumab，商品名：Dupixent）获欧洲药品管理局（EMA）批准作为以血嗜酸性粒细胞水平升高为特征的不受控制的慢性阻塞性肺病（COPD）患者的附加维持治疗，包括已经联合使用吸入性皮质类固醇（ICS）、长效β2受体激动剂（LABA）和长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）的患者。9月27日，赛诺菲宣布，达必妥®（度普利尤单抗注射液）获得NMPA批准，用于血嗜酸性粒细胞升高且控制不佳的慢性阻塞性肺疾病成人患者，成为国内首个且唯一一个获批的COPD靶向治疗药物。据不完全统计，截止目前共有十余个用于COPD的临床阶段候选生物制剂（来源：insight数据库中的活跃管线），主要包括IL-4Ra抑制剂、IL-5抑制剂、ST2抑制剂、IL33抑制剂、TSLP抑制剂等。国内进入临床阶段的企业有正大天晴、吉美瑞生、恒瑞医药、迈威生物、三生国健、康诺亚等。
在COPD适应症上，国内目前正大天晴、三生国健、吉美瑞生进展最快，已进入II期临床阶段。- 今年8月，三生国健宣布公司自主研发的抗IL-4Rα人源化单克隆抗体药物（研发代号：SSGJ-611），在中国中重度特应性皮炎成人受试者中进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、II期临床研究达到主要终点，目前在COPD临床进度较快。SSGJ-611通过特异性的结合IL-4Rα，阻断IL-4和IL-13的信号传导，从而抑制免疫反应，减少炎症。
- 今年4月，吉美瑞生正式宣布REGEND001在中国完成注册临床Ⅱ期试验全部患者入组，预计年内启动Ⅲ期确证性临床试验相关工作。目前REGEND001的治疗效果已经有了丰富的临床数据支持。在2024年2月，Science Translational Medicine的头条，便是REGEND001的Ⅰ期临床研究成果。该项研究证明肺前体细胞移植能够显著提升患者的肺换气功能，实现肺功能的逆转与再生修复。细胞治疗后有超过70%的慢阻肺患者表现为肺换气功能的显著改善并伴随运动能力的提升，表现出了远超常规药物的治疗效果。长期随访提示COPD患者的生存期得到明显延长。
针对ST2，迈威生物的9MW1911是国内首款、全球第二款同靶点药物，已进入I/II期临床阶段。- 9MW1911 是国内首家，全球进度处于第二梯队的靶向ST2单抗创新药。临床前研究表明9MW1911 在分子水平上表现出与重组人 ST2 具有高亲和力，同时可以高效阻断 IL-33 与 ST2 的结合，抑制NF-kB 和 MAPK 信号通路的活化，进而抑制 Th2 细胞因子的产生；在细胞学水平上，9MW1911 可以抑制重组人 IL-33 促进 KU812 细胞生成 IL-5 的活性，表现出阻断IL-33/ST2 信号通路的作用；种属交叉试验显示，9MW1911 可以特异性结合人和食蟹猴ST2，与小鼠 ST2 不结合；非临床研究显示该品种动物体内作用机制清晰明确，与 ST2 特异性结合后，能够阻断细胞因子 IL-33 对 ST2 介导的信号通路的激活，抑制炎症反应的发生，从而实现对多种自身免疫性疾病的治疗。9MW1911所针对的 IL33/ST2 通路，系赛诺菲已上市药品Dupilumab（度普利尤单抗注射液，达必妥）所针对的IL-4/IL-13 信号传导通路的上游通路，具有更广泛的抗炎症反应。
- 目前全球尚无以ST2 或其配体 IL-33 为靶点的抗体药物上市。其2023年年度报告显示，9MW1911已完成健康受试者的 Ia 期临床试验，结果显示 9MW1911 注射液在剂量递增范围内安全且耐受性良好。
参考资料：
正大天晴公众号
insight数据库
头豹：2023年中国COPD治疗药物行业概览:生物药研发热潮换发市场生机
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