零一生命全球首创皮肤微生态新药IND获美国FDA批准| 松禾Portfolio

AD101是由零一生命自主研发的的一款全球First-in-Class小分子原创新药，是零一生命原创新药业务的核心产品之一，其IND获批是零一生命皮肤微生态新药研发的一个重要里程碑。该药物主要作用于临床证实的炎症性皮肤病治疗靶点——芳香烃受体（AhR），可高效调节Th2及Th1型免疫应答，并促进皮肤屏障功能蛋白如FLG的表达，同时其还作用于组胺H1受体（传统过敏症靶点）等其他潜在靶点。

AD101在临床前研究中表现出强效治疗AD的活性，药效优于其他多种已上市外用药物。由于AD101来源于人体皮肤共生菌群的代谢产物，因此具有优异的安全性以及与良好的皮肤相容性，临床前研究数据显示其系统暴露和局部刺激/过敏风险均极低，有成为婴幼儿用药的潜力。作为一个非激素类、安全有效的局部外用创新药，AD101不仅对轻中度AD具有单独成药的潜力，还具有与系统性治疗方法如生物制剂等联合用于中重度AD治疗的可能，有望在提升疗效及应答率的同时不增加毒副作用，具有广阔的临床开发前景。

零一生命皮肤微生态研究历程

零一生命创始团队高度重视基础科学研究和临床应用相结合，在2016年创业之前，创始团队已在肠道菌群领域积累了丰富的研究经验，并在包括CNS及其主要子刊在内的高水平国际杂志上发表过多篇研究论文。

基于前期的经验，创始团队预测皮肤菌群方面的转化和应用可以更快产生突破。因此在2016年创办零一生命后，团队便与皮肤研究领域，尤其是炎症性皮肤病研究方面居于国内外领先水平的两家机构——复旦大学附属华山医院和中国医学科学院皮肤病研究所——联合启动了一系列皮肤微生态创新性研究项目。

过去八年间，三方通过持续的良性合作，在皮肤微生态领域共发表了12 篇高质量学术论文，总影响因子达到135.8，包括Immunity、Cell Host & Microbe 、Allergy、Cell Reports Medicine等。这些产学研联动项目不但深度扩展了特应性皮炎AD研究的理论基础，还产生了数个针对AD以及瘙痒、痤疮等炎症性皮肤疾病的潜在First-in-Class候选创新药物，其中代表性研究成果包括：

1、2019年2月发表于Journal of Investigative Dermatology 的研究，系统性地揭示了AD患者皮肤、肠道和口腔菌群的特点。该项目不仅利用生物信息学和机器学习等方式揭示了AD患者皮损的关键细菌物种，还鉴定出了其中一个关键微生物代谢功能改变在AD中的作用。结合靶向代谢组学研究，团队找到了其中最为关键的小分子物质AD101（原型分子），并利用基因敲除、RNA干扰等技术揭示了它在角质形成细胞上的作用靶点，以及通过动物模型验证了其拮抗AD炎症应答的作用。2020年12月，研究团队发表进一步的研究，发现这一分子可通过朗格汉斯细胞（LC）调控皮肤炎症，从而在维持皮肤稳态中发挥重要的作用。

2、2021年10月，通过单细胞转录组测序等技术，团队全面系统地描绘了人类朗格汉斯细胞（LC）在表型和功能上的异质性，揭示了LC的分化轨迹以及关键调控分子，阐明了不同LC亚群在静息和疾病状态下的功能差异。鉴于LC介导了菌群与宿主免疫系统的相互作用，这一发表于Immunity 的成果为本领域研究微生物与皮肤相互作用及其在皮肤发育、炎症应答等中的作用提供了全新视角。

3、2022年7月，团队首次揭示了AD患者皮脂腺脂质的成分特征，发现皮脂腺的功能失调可能参与了AD的发病机制，为探究AD防治策略提供了“皮脂腺-皮肤菌群”轴的新思路。利用靶向代谢组、基因敲除等手段，团队深入研究了以皮脂为底物的皮肤菌群代谢物对皮肤炎症的影响，解释了其中一个核心代谢物减轻AD炎症的作用及机制，并通过临床研究证实局部外用该小分子可显著减轻AD患者的皮肤炎症和瘙痒评分。在此基础上，团队进一步运用钙成像、电生理、在体微型双光子成像等手段发现了该小分子可以减轻瘙痒这个AD主要临床症状。该研究2024年发表于Allergy，不但首次揭示了皮肤菌群对AD瘙痒的调控及机制，也为后续开发针对瘙痒的微生态治疗提供了理论基础和潜在候选药物。

4、2023-2024年间，团队揭示了表皮葡萄球菌与痤疮丙酸杆菌两大主要皮肤微生物的菌株多样性在AD中的作用。团队利用宏基因组学、培养组学、转录组分析、基因工程等多种不同的手段，探索了健康人群与AD患者表皮葡萄球菌的菌株异质性，以及特定菌株在治疗AD中的作用。另外，针对从健康皮肤、AD患者和痤疮患者皮肤分离的痤疮丙酸杆菌（C. acnes）菌株，团队开展了全球范围内为数最多的全基因组、转录组、和代谢组测序以及功能研究，首次从单菌株层面揭示了C. acnes的基因和功能异质性，该研究于2024年6月以封面文章发表在Cell Host & Microbe 。这两项高精度的单菌株群体分析不但为研究人员理解皮肤微生物在炎症性皮肤病中的作用奠定了坚实的基础，而且极大地充实了零一生命的皮肤菌株库，方便后续针对痤疮和AD筛选活体生物药及创新小分子药物。

5、团队还发现并证实人体肠道菌群对AD的影响。研究团队观察到在AD发生发展过程中，除了皮肤微生物之外，肠道菌群及其代谢产物也可通过影响炎症通路、免疫稳态以及肠-脑-皮肤轴，来调控痤疮、AD以及银屑病的发生发展。团队的前期研究也发现了人群肠道菌群在AD中的改变，因此利用动物模型研究了益生菌干预肠道微生物治疗AD的机制，发现其可以增加肠道菌群多样性和肠道中的丁酸盐水平，进而诱导调节性树突状细胞(DCregs) 的增加，最终达到AD症状的缓解。这一研究揭示了零一生命旗下因微品牌多个皮肤益生菌产品的作用机制。

同时，联合研究团队在人群层面研究了环境暴露因子与肠道微生物、AD的发生及IgE水平的关系，阐述了卫生相关的居住环境与AD的IgE水平有关，首次揭示了内源性AD和外源性AD在肠道微生物的组成和功能上的不同。基于这一研究，团队随后开展了一项过敏原特异性免疫治疗（allergen‑specific immunotherapy，AIT）与肠道菌群相关性的研究，于2023年12月发表于Cell Reports Medicine，该研究在群落和个体微生物层面全面系统地分析了AD患者在AIT过程中口腔菌群和肠道菌群在组成和功能上的变化，揭示了菌群影响AIT疗效的因素。未来有望通过调节肠道微生物，为AD的有效治疗提供更多选择。

零一生命研发管线与展望

八年磨一剑。零一生命研发团队围绕着皮肤疾病与微生物的研究，从皮肤生物学特征、炎症性皮肤病发病机制、菌群在皮肤病中的作用、菌群与宿主相互作用等多个方面，从皮肤、肠道、口腔等多种角度深度阐释了微生物与皮肤疾病的关系。在这个过程中，零一生命也成功建立了全球领先的人体微生物资源挖掘和分析平台HoloBioX^TM，并集成了庞大的、具中国人群代表性的微生物菌株库和细菌衍生代谢物库。

前期的大量研究工作不但为公司后续加速开发基于人体微生物的创新药提供了坚实的理论基础以及技术支持，也为管线的未来发展提供了许多新的思路和方向。

零一生命创新药物管线

未来五年内，零一生命除了在皮肤微生态领域持续围绕AD、脱发、痤疮等疾病展开系统性研究，在肠道微生态领域也将陆续推出围绕IBD和肥胖等疾病的管线，将前期积累的理论转化开发为更多革命性、且高度安全有效的全球首创新药、护肤品原料和食品原料，以中国原始创新服务世界各地患者和用户的需求。