2024上半年63项失败临床研究汇总

创新药物的研发总是充满失败的可能，据不完全统计，2024年上半年共有63项临床研究宣告失败，其中6月份有13项，涉及知名药企辉瑞、武田、阿斯利康等。这些研究中的大部分折戟在III期临床，新药研发有其不可违背的客观规律，如果前期基础研究不够扎实，则后期试验推进将困难重重。失败临床研究汇总如下：

本文主要对6月失败研究进行介绍，其他月份可参考往期文章：

· Gilead：Trodelvy治疗非小细胞肺癌 III期研究

2024年1月22日，Gilead公布Trop2 ADC新药Trodelvy治疗非小细胞肺癌的三期临床EVOKE-01研究没有达到OS主要终点。EVOKE-01正在评估Trop2 ADC药物Trodelvy®（sacituzumab-govitecan-hziy；SG）与多西他赛在铂类化疗和检查点抑制剂治疗期间或之后进展的转移性或晚期NSCLC患者中的疗效。

Trodelvy是一款Trop-2 ADC单抗药物。Trop-2是一种跨膜糖蛋白，它的高表达与很多肿瘤的发生以及预后较差相关，是一个非常热门的ADC研究靶点，热度仅次于HER2。目前全球只有吉利德的Trop-2 ADC药物Trodelvy获批上市，用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴乳腺癌（mTNBC）成人患者和局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。

· Synlogic：SYNB1934治疗苯丙酮尿症 Ⅲ期研究

2月8日，Synlogic公司（纳斯达克股票代码：SYBX）宣布终止Synpheny-3研究，该研究是对labafenogene marselecobac (SYNB1934)作为苯丙酮尿症（PKU）的一种潜在治疗方法正在进行的Ⅲ期临床研究。SYNB1934是利用合成生物学改造的细菌菌株，具有降解苯丙氨酸的能力。

终止Synpheny-3试验的决定是基于即将进行的独立数据监测委员会（DMC）评估前的内部审查结果，该结果表明该试验不太可能达到主要终点。该决定并非基于对安全性或耐受性的担忧。Synlogic现在将与相关的Synpheny-3临床试验机构合作，执行终止试验的决定。

· BMS：Zeposia治疗中重度活动性克罗恩病患者 Ⅲ期研究

3月28日，BMS宣布1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 受体口服小分子调节剂 Zeposia（ozanimod），治疗中重度活动性克罗恩病患者的安慰剂对照临床III期试验YELLOWSTONE研究失败，在第12周未达到临床缓解的主要终点。

Ozanimod是一款1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂，能够抑制一个特定亚组的活化淋巴细胞从淋巴结迁移到中枢神经系统，从而缓解免疫系统对神经髓鞘的攻击。目前，该产品已在美获批治疗多发性硬化症、溃疡性结肠炎。

本次公布的III期YELLOWSTONE研究项目包含两项为期12周的诱导研究、一项为期52周的维持研究和264周的开放标签扩展研究，旨在评估ozanimod较安慰剂的安全性和有效性。其中，诱导研究主要终点为患者临床缓解情况，即克罗恩病活动指数（CDAI）评分低于150的患者比例。不过，这项诱导研究（n=600）结果显示，第12周时未达到临床缓解主要终点。

· Sage：dalzanemdor治疗帕金森病轻度认知障碍 II期研究

4月17日，Sage Therapeutics宣布一项针对帕金森病 (PD) 轻度认知障碍 (MCI) 患者的研究性口服药物dalzanemdor (SAGE-718) 的双盲、安慰剂对照2期研究PRECEDENT研究的初步结果未达到主要终点，即在第42天时接受每日一次dalzanemdor治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者在WAIS-IV编码测试得分方面与基线相比不存在显著统计学差异。Dalzanemdor (SAGE-718)的耐受性总体良好，没有发现新的安全信号。

公司预计在2024年实现dalzanemdor（SAGE-718）2期临床开发项目的以下里程碑：2024年年中：报告针对HD认知障碍患者的SURVEYOR研究的初步数据;2024年底：报告针对MCI和AD轻度痴呆症患者的LIGHTWAVE研究的初步数据;报告针对HD认知障碍患者的DIMENSION研究的初步数据。

· 辉瑞：PF-06939926治疗杜氏肌营养不良症 III期研究

6月12日，辉瑞宣布其杜氏肌营养不良症基因疗法PF-06939926治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的III期临床CIFFREO失败，与安慰剂相比，PF-06939926在III期试验中未达到主要和关键次要终点。

PF-06939926是一款在研静脉注射基因疗法，使用重组腺相关病毒9 (rAAV9)衣壳在人类肌肉特异性启动子的控制下传递缩短的人类肌营养不良蛋白基因。该疗法已获得美国FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格。

此次试验招募了约99名4~7岁的可行走DMD男孩，主要评估接受PF-06939926后与安慰剂相比患者运动功能改善情况。结果显示：PF-06939926按照北极星移动评价量表（NSAA）未能在用药一年后给受试者提供运动功能的改善。此外，在10米走跑耗时测试和从卧位到站起耗时测试中，治疗组也未能显著优于安慰剂组。安全性方面，PF-06939926总体安全性可控，大多数不良事件为轻度至中度，治疗相关的严重不良事件通常对临床管理有反应。

· 武田：Soticlestat治疗Lennox-Gastaut综合征 III期研究

2024年6月17日，武田公布了其同类首创的强效选择性胆固醇24-羟化酶 (CH24H) 抑制剂Soticlestat (TAK-935)的SKYLINE和SKYWAY研究的顶线数据。

SKYWAY (TAK-935-3002)是一项多中心、随机、双盲3期研究，评估了 Soticlestat 联合标准治疗与安慰剂联合标准治疗对难治性Lennox-Gastaut综合征 (LGS)患者的疗效。与安慰剂相比，Soticlestat未能达到降低严重运动减退性癫痫发作频率的主要终点。

Soticlestat是一种高效、高选择性胆固醇24-羟化酶（CH24H）首创小分子抑制剂，此前已被美国FDA授予了治疗Dravet综合征的孤儿药资格认定。2021年，武田以1.96亿美元预付款和6.6亿美元里程碑付款收购Ovid。其预期作用机制为通过抑制胆固醇24-羟化酶CH24H，降低其产物24S-羟化胆固醇在脑内的浓度，从而改善DS患者的惊厥性发作控制。

· Aerovate：AV-101治疗肺动脉高压 IIb期研究

6月17日，Aerovate Therapeutics宣布了伊马替尼吸入剂AV-101治疗肺动脉高压IIb/III期IMPAHCT研究中IIb期部分的初步结果未达主要终点。

AV-101是一种新型伊马替尼干粉吸入制剂，采用易于使用的干粉吸入器直接进入肺部给药，以最大限度地提高潜在的临床疗效并限制全身不良反应。IIb期IMPAHCT试验（NCT05036135）旨在评估三种不同剂量的AV-101相较于安慰剂的疗效和安全性，其主要终点为肺血管阻力（PVR）的变化。

结果表明，虽然AV-101在所有剂量组的耐受性都很好，但与安慰剂相比，研究的任何剂量都没有达到改善PVR的主要终点，也没有在六分钟步行距离（6MWD）变化的次要终点上显示出有意义的改善。在其他几个次要终点上也未能显示出有意义的改善。基于这些结果，Aerovate与独立研究咨询委员会达成一致，停止了IMPAHCT试验III期部分的入组和长期扩展研究。

· Marinus：加奈索隆治疗难治性癫痫持续状态 III期研究

6月17日，Marinus Pharmaceuticals宣布了3期双盲、随机、安慰剂对照RAISE试验（NCT04391569）的初步结果仅达到了两个关键终点中的一个。公司将继续分析RAISE的全部数据集，并计划与美国FDA接触，讨论静脉注射加奈索隆治疗RSE的潜在发展方向。

该试验评估了静脉注射靶向GABAA受体的阳性别构调节剂加奈索隆治疗难治性癫痫持续状态（RSE）的安全性和有效性。在RAISE试验中，至少两种抗癫痫药物治疗无效的RSE患者除接受标准治疗外，还随机接受静脉注射加奈索隆或安慰剂治疗。意向治疗人群包括96名患者，其中静脉注射加奈索隆组49人，安慰剂组47人。

试验达到了第一个共同主要终点：与安慰剂相比，在开始静脉注射加奈索隆后30分钟内停止癫痫状态的患者比例具有统计学意义：分别为80%和13%（p<0.0001）。该试验未达到第二个共同主要终点：与安慰剂相比，RAISE试验未能在开始静脉注射加奈索隆后36小时内不进行静脉麻醉的患者比例上达到统计学意义：分别为63%对51%（P=0.162）。治疗组和安慰剂组的严重不良事件发生率相似（静脉注射加奈索隆为19例，安慰剂为18例），低血压在静脉注射加奈索隆组更为常见。

· 阿斯利康：Truqap+紫杉醇治疗三阴性乳腺癌 III期研究

6月18日，阿斯利康宣布其首创AKT抑制剂Truqap（capivasertib）与紫杉醇联合治疗局部晚期（无法手术）或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的CAPItello-290 III期试验未达到双重主要终点，即在整个试验人群或肿瘤携带特定生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的亚组患者中，总生存期（OS）与紫杉醇联合安慰剂相比均有所改善。在CAPItello-290中，Truqap与紫杉醇联用的安全性与每种药物的已知安全性基本一致，没有发现新的安全性问题。

Truqap是一款“First-in-class”AKT抑制剂，可选择性靶向3种AKT激酶异形体AKT1/2/3的腺苷三磷酸（ATP）。该药物首次获批于2023年11月，被FDA批准用于与氟维司群联用治疗HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌成年患者。Truqap目前正在与既有疗法联合治疗乳腺癌（CAPItello-292）和前列腺癌（CAPItello-280 和 CAPItello-281）的III期试验中接受评估。

· Jazz：suvecaltamide治疗成人原发性震颤 IIb期研究

6月20日，Jazz制药公布了T型钙通道调节剂suvecaltamide（JZP385）在成人原发性震颤（ET）患者中的IIb期临床试验（NCT05122650）主要结果，与安慰剂相比，30mg suvecaltamide在主要终点（原发性震颤分级评估量表（TETRAS）改良综合结局评分从基线到第12周的变化）和次要终点（临床总体印象-严重程度量表（CGI-S）评分）上，没有达到统计学意义。

与安慰剂相比，30毫克药物在主要终点和关键次要终点上的数值改善虽然在统计学上并不显著。安慰剂从基线到第12周的改善程度也超出了公司的预期，并且高于之前suvecaltamide的T-CALM 试验中安慰剂的改善程度。Suvecaltamide的耐受性良好，总体安全性与之前的研究一致，没有观察到新的安全性信号。

舒伐他胺对帕金森病震颤的2期概念验证试验正在进行中（NCT05642442），预计将于2025年第一季度获得结果。

· 德国默克：xevinapant+化放疗治疗晚期头颈部鳞状细胞癌 III期研究

6月24日，德国默克宣布终止TrilynX III期随机研究，该研究评估了口服的凋亡抑制蛋白（IAPs）拮抗剂xevinapant联合化放疗（CRT）治疗未切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA SCCHN）患者的效果。该决定是在该研究的独立数据监控委员会进行了预先计划的中期分析后做出的，该委员会认为该试验不太可能达到延长无事件生存期的主要目标。消息发布后，德国默克股价下跌8%。

鉴于数据的全面性，该公司决定同时停止在接受局部晚期头颈癌切除术的患者中进行的III期临床试验X-Ray Vision（xevinapant+放疗与安慰剂+放疗相比）。

· G1 Therapeutics：trilaciclib治疗转移性三阴性乳腺癌 III期研究

6月24日，G1 Therapeutics公布了其3期PRESERVE 2试验的最终OS分析结果，该试验评估了CDK4/6抑制剂曲拉西利（trilaciclib）在转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者化疗（吉西他滨和卡铂；GCb）前给药的疗效和安全性，该研究未显示出具有统计学意义的治疗效果。

试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，招募了至少18岁、可评估局部晚期或转移性TNBC患者。主要终点为OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、生活质量和骨髓保护作用。

在ITT人群（187人）中，危险比（HR）为0.91（P=0.884）。trilaciclib+GCb治疗组的中位OS为17.4个月，对照组为17.8个月。在两个PD-L1亚组（阳性和阴性）中，trilaciclib治疗组的OS在数值上更优，但均未达到统计学意义。试验中观察到的trilaciclib与GCb的安全性与之前的研究一致，没有发现新的安全性信号。

与其他 trilaciclib 研究一致的是，观察到了骨髓保护的证据，包括严重中性粒细胞减少症的发生率降低，接受trilaciclib治疗的患者中发生严重中性粒细胞减少症的比例为8%，而对照组患者中发生严重中性粒细胞减少症的比例为29%。公司将在未来的医学会议上提交这项试验的结果。

· 勃林格殷格翰：avenciguat治疗门静脉高压症 3项II期研究

6月，勃林格殷格翰制药公司终止了其sGC激活剂avenciguat治疗门静脉高压症的所有研究，涉及三项II期临床试验。其中包括一项测试avenciguat单独或与 Empagliflozin联用是否有助于门静脉高压的病毒性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 肝硬化患者的研究（NCT05282121）；一项测试avenciguat对食道出血或腹腔积液的肝硬化患者和门静脉高压患者是否有帮助的研究（NCT06082843）；一项测试两种不同剂量的avenciguat对肝硬化和门静脉高压症患者是否有帮助的研究（NCT05161481）。

公司发言人表示该药安全且耐受性良好，但与安慰剂相比，治疗8周后未达到预定的疗效标准。该药物仍在进行系统性硬化症的II期试验。

总结

即使临床试验失利的消息频传，实际上能够挺进临床环节的分子已是百里挑一。我们仍保持积极态度看待，毕竟新药研发之路处处存在反转，只要一息尚存，就有赢的可能，重要的是了解临床失败的原因并从中汲取教训，避免重蹈失败的覆辙。

参考资料：各公司官网

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