2024年放射性药物：概念、发展历程、现状与未来趋势深度解析

放射性药物在近期是非常热门的研究方向。诺华、礼来、强生等MNC通过并购合作、股权投资不断加码，把这个原本不算热门的研究领域放在了聚光灯下。国内“医药一哥”恒瑞医药年初时更因手握4款核药进入临床（包括2款诊断用药镓[Ga]伊索曲肽注射液、HRS-9815注射液以及2款治疗用药镥[Lu]氧奥曲肽注射液、HRS-4357注射液）而登上央视《新闻联播》，在行业引起了不小轰动。今天，我们就来了解一下核药。（相关阅读：新型的首创放射性药物MNPR-101临床前数据优异，股价大涨96%！）

1.放射性药物是什么？

放射性药物，又称核药、核素药，是指含有放射性核素供医学诊断和治疗用的一类特殊药物，通常由放射性同位素搭配专门定位于特定器官及组织的分子试剂组成，其中分子试剂的作用是将放射性同位素输送至特定器官、组织或细胞。

患者通过口服或注射服用放射性药物后，利用伽马照相机（如PET或SPECT）检测用于特定疾病诊断及治疗的放射性药品所含放射性同位素发出的辐射。放射性药物能利用其所标记载体的生物学特性反映病变基因、分子、代谢及功能状态，能够更早期、更特异洞察疾病分子层面的信息，还可利用放射性核素的射线能量准确杀伤肿瘤。目前广泛应用于肿瘤诊疗、心肌显像、神经退行性疾病早期发现和炎症组织显像诊断等。

核药按临床用途分两大类：诊断用放射性药物和治疗用放射性药物。

放射性药物分类

诊断用放射性药物利用示踪技术，可以从分子层面阐明病变组织的功能变化、基因异常表达、生化代谢变化等，具有快速、准确以及灵敏度及分辨率高等优点，可实现疾病早期诊断，并可以以此为依据制定更加有效的预防或治疗方案，也是目前几乎所有医学诊断技术中唯一能实现活体代谢过程功能显像的技术。治疗用放射性药物可以通过核素对病变组织进行选择性和靶向性治疗。

2.放射性药物的发展史

核药并不是一个很新的概念，从居里夫人发现镭元素到现在已有100多年的历史。在十九世纪末，居里夫妇发现了放射性元素“钋”。四十多年后，居里夫妇的女儿制造出了第一个放射性核素——磷30（30P）。随着科学家对放射性核素探究的不断深入，越来越多的医生开始尝试利用放射性核素治疗疾病。

1936年，放射性核素磷32（32P）被用于治疗血液病，这是放射性核素首次被应用于临床医学。1941—1946年，碘131（131I）开始被应用于甲状腺相关疾病的治疗，是目前应用最广泛的放射性药品。

2013年，拜耳的Xofigo（氯化镭-223）获批，核药正式进入公众视野。在此之前，核素使用无靶向性。随着用于神经内分泌肿瘤的Lutathera（镥[177Lu]氧化曲肽）于2018年获批，这一领域逐渐拉开了大幕。后诺华以39亿美元收购了Lutathera的原研公司。

2022年，诺华的Pluvicto（镥[177Lu]vipivotidetetraaxetan）获批用于治疗前列腺特异性膜抗原(PSMA)阳性转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)成人患者，将放射性药物从一种小众的分子类型转变为主流肿瘤治疗手段，使其成为抗癌治疗的核心支柱之一。这是FDA批准的首个含有放射性同位素的靶向放射性配体疗法。

过去十年间，拜耳、诺华等放射性药物领域的领军企业已用实际行动证实，借助创新技术能够成功开发出商业化放射性药物。他们为后来者铺设了通向成功的初步路径。这些新兴参与者由此得以借鉴并探寻各自独特的途径，旨在实现一种理想治疗模式：在确保健康细胞免受损伤的前提下，精准递送能够消灭癌细胞的放射性物质。

3. RDC成为放射性药物研发的热点

近年来，放射性核素偶联药物（Radioactive Drug Conjugates, RDCs）以其独特的治疗原理与显著的临床效果，逐渐崭露头角，成为放射性药物研发领域的一大热点。

RDC的治疗原理与优势

RDC是一种创新的放射性药物形式，其基本构造包括三部分：特异性靶向配体（如抗体、小分子或多肽）、连接子以及放射性核素（类似于ADC/抗体偶联药物的概念）。通过将具有高度肿瘤靶向性的配体与放射性核素通过连接子连接，RDC能够精准识别并富集于肿瘤细胞，然后利用核素释放的β或α粒子辐射，直接破坏肿瘤细胞的DNA，诱导细胞凋亡，从而实现对恶性肿瘤的高效杀伤。与此同时，由于放射性辐射的局部作用特点，RDC在攻击肿瘤细胞的同时，对正常组织的损害较小，显著提升了治疗的安全性和耐受性。

RDC的临床应用价值

（1）晚期及转移性肿瘤的治疗突破：对于常规化疗、靶向治疗或免疫治疗效果不佳的晚期多处转移肿瘤患者，RDC提供了新的治疗可能性。其精准的靶向能力和高效的肿瘤杀伤效应，使得RDC在难治性肿瘤的治疗中展现出显著疗效。

（2）诊疗一体化：部分RDC药物具备诊断与治疗双重功能。例如，使用诊断性放射性核素标记的RDC进行影像学检查，可以精准定位肿瘤病灶，为后续治疗提供指导；而使用治疗性放射性核素标记的同款RDC进行治疗，则能够针对性地杀伤已定位的肿瘤细胞，实现从诊断到治疗的无缝衔接，极大地提高了治疗效率和患者生存质量。如诺华的68Ga-PSMA-11和镥[177Lu]-vipivotidetetraxetan均针对PSMA靶点，分别用于前列腺癌的PET显像和治疗。

（3）个体化治疗潜力：随着精准医疗理念的深入人心，RDC药物有望根据患者肿瘤的特定分子标志物、基因突变状态等进行个体化设计与应用，实现精准靶向治疗，进一步提升治疗效果。

4.布局RDC的头部玩家-诺华

2017年，诺华以39亿美元收购Advanced Accelerator Applications。2018年，诺华又以21亿美元收购Endocyte，分别获得两款重磅治疗用放射性药物镥[177Lu]-氧奥曲肽（Lutathera）和镥[177Lu]-vipivotide traxetan（Pluvicto）。诺华通过并购布局RDC领域，稳居业内龙头。

2016年后全球已上市RDC药物

数据来源：药融云数据库

药融云数据库显示，截至2023年10月，2016年后全球已有11款RDC药物获批上市，其中5款药物为诺华公司产品；从临床用途分类来看，其中9款药物用于诊断，2款药物用于治疗，适应症靶点集中于前列腺癌（PSMA）和神经内分泌肿瘤（SSTR），诊断治疗常用核素分别为68Ga和177Lu。

与此同时，目前处于临床研究和上市阶段的RDC药物中，主要的研究靶点有CAIX（碳酸酐酶IX）、PSMA（前列腺特异性膜抗原）、SSTR（生长抑素受体）；主要的适应症集中在神经内分泌肿瘤、前列腺癌、肾细胞癌。

诺华的RDC研发管线覆盖多种类型的肿瘤适应症，涉及多种创新靶点与放射性核素组合。其中，在全球已上市的RDC治疗药物表现最突出的两款为诺华的Lutathera和Pluvicto。

治疗性核药：镥[177Lu]-vipivotidetetraxetan

自2016年以来，诺华的镥[177Lu]-vipivotidetetraxetan（商品名：Pluvicto）作为引领RDC热潮的靶向放射性药物之一，已在全球范围内引起广泛关注。该药于2022年3月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗接受过雄激素受体途径抑制剂（APRI）及紫杉醇化疗的PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者。

镥[177Lu]-vipivotidetetraxetan全球研发现状

图片来源：药融云全球药物研发数据库

Pluvicto上市首年（2022年）全球销售额达2.71亿美元，次年市场表现持续强劲，2023年前三季度全球销售额已达7.07亿美元。尽管当前面临产能挑战，诺华已着手加强生产布局，对2023年全年的全球销售额预期超过10亿美元。随着销售额的快速增长，诺华持续推进Pluvicto的临床研发进程。当前规划的关键性III期临床试验有望推动Pluvicto在治疗线序上的前移，扩大适应症人群，从而进一步提升未来产品销售额。

治疗性核药：镥[177Lu]-氧奥曲肽

诺华还有一款治疗用靶向放射性药物——镥[177Lu]-氧奥曲肽（商品名：Lutathera）。该药于2017年9月获得欧洲药品管理局（EMA）批准，用于治疗不可切除或转移性、进展性、分化良好（G1及G2）、生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NETs）成人患者，随后于2018年1月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。

市场上，Lutathera同样展现出强劲表现。其2022年全球销售额为4.71亿美元，2023年前三季度全球销售额为4.58亿美元。预计Lutathera未来销售峰值将突破10亿美元。

全球神经内分泌肿瘤发病率逐年上升，从2017年的30.69万例增至2020年的32.29万例，预计到2025年将达到33.79万例，2030年将进一步升至35.16万例，显示出巨大的未满足医疗需求。

除了诺华，拜耳也是较早涉足核药领域的药企之一，自十年前推出了Xofigo后，近期又大手笔收购Algeta、Noria和PSMA Therapeutics继续加磅RDC，如今已然成为该赛道的先行者和领导者之一。今年5月，拜耳再与Bicycle Therapeutics达成17.5亿美元合作，开发基于双环肽的靶向放射性核素疗法。此外，拜耳还有7个处于临床前阶段和2个处于早期临床阶段（BAY 3546828、BAY 3563254）的RDC药物。

5.放射性药物全球上市及在研管线

截至2023年10月，全球已有64款放射性新药获批上市，其中50款放射性新药仅用于诊断、13款放射性新药仅用于治疗、1款放射性新药既用于诊断也用于治疗；共计有339款放射性新药处于临床试验及申请上市阶段，放射性新药多处于临床研发早期，其中293款放射性新药处于临床I期、临床I/II期以及临床II期。

国内RDC新药研发情况

在中国，近年来也有多家公司正在致力于研发放射性疗法，其中许多也已在中国进入临床阶段。截至2023年10月，已有42款放射性药物获NMPA批准上市，其中，22款药物已纳入乙类常规医保目录，20款药物为非医保产品。

不同于已上市放射性药物大多为仿制药，在研的放射性药物大多为创新产品，在32款放射性药物中仅有8款药物为仿制药，中国原研放射性药物发展迅速。布局企业包括远大医药、恒瑞医药、晶核生物、东诚药业、辐联医药、先通医药、核欣医药、智核生物等等。

（1）远大医药

远大医药早在2020年就与TelixPharmaceuticals公司等达成超2亿美元合作，引进了后者六款创新RDC产品在大中华区的开发和商业化权益。2023年以来，该公司开发的靶向SSTR的RDC产品ITM-11、靶向LAT-1的RDC产品TLX101已在中国获批临床，分别用于治疗胃肠胰腺神经内分泌瘤、胶质母细胞瘤。此外，其RDC药物TLX591-CDx在中国进行III 期临床研究；TLX250-CDx 已在中国启动I 期临床，并完成首例患者入组并给药。

据悉，远大医药核药抗肿瘤诊疗板块目前已储备13款创新产品，涵盖68Ga、177Lu、131I、90Y、89Zr、99mTc在内的6种放射性核素，覆盖了肝癌、前列腺癌、脑癌等在内的8个癌种；在产品种类方面，涵盖诊断和治疗两类核素药物。

（2）恒瑞医药

2023年1月，恒瑞医药的镥[177Lu]氧奥曲肽获药监局批准临床，用于治疗成人胃肠胰神经内分泌瘤；同年6月，镓[68Ga]伊索曲肽获批III期临床，与镥[177Lu]氧奥曲肽组成一对诊疗一体化产品；同年7月，恒瑞医药的创新核药HRS-4357、HRS-9815相继进入临床，分别用于前列腺癌治疗和诊断。

镥[177Lu]氧奥曲肽注射液是天津恒瑞第一个放射性精准治疗产品，原研来自诺华，2017 年恒瑞以39亿美元收购获得，2022年以3类仿制化药申报临床。目前该药物在国内已进入临床三期阶段，适应症为晚期胃肠胰神经内分泌瘤。

恒瑞医药镥[177Lu]氧奥曲肽注射液III期临床试验信息（CTR20221314）

图片来源：药融云中国临床试验数据库

镓[68Ga]伊索曲肽注射液是一款放射肿瘤诊断药物，用于诊断生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤。2023年6月底已获批三期临床，用于已确诊或疑似高分化胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）成人患者正电子发射断层扫描（PET）成像，以定位生长抑素受体过表达的原发肿瘤及其转移灶。

HRS-4357是一款治疗性核药，适用于既往接受过AR通路抑制剂和紫杉烷类化疗的PSMA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者，全球尚未有同类产品获批。目前，HRS-4357已进入II期临床。HRS-9815注射液和HRS-9815注射液制备用药盒为公司自主研发的首个放射性诊断类创新药。

值得注意的是，国内还有一些企业在开发放射性微球这一形式的放射性药物。比如：远大医药引进的钇[90Y]微球注射液已经于2022年在中国获批，用于治疗结直肠癌肝转移患者；纽瑞特医疗自主研发的钇[90Y]炭微球注射液已经在中国获批临床，用于治疗原发性和转移性肝癌。在临床治疗中，这类选择性内照射疗法（SIRT）用放射性微球通过介入手术灌注至患者体内，可以精准快速杀死肿瘤细胞。

6.放射性药物的未来发展与挑战

未来，放射性疗法有望从新靶点、新配体、新的放射性同位素和联合疗法四个方向取得新的进展。目前，科研人员正积极拓展靶向多种新型生物学靶点的放射性药物研发，如针对CXCR4治疗血液恶性肿瘤、FAP3用于富含基质癌症、NTR1治疗胰腺癌等。同时，CCK2-R、GRP-R、整合素受体等亦成为靶向药物开发的研究热点。

新配体的研发不仅局限于传统多肽与小分子，单抗、纳米抗体等新兴配体形式展现出巨大潜力。纳米抗体因其体积小、溶解度高、组织穿透性强等特性受到关注；而双环肽技术通过化学修饰，融合抗体、小分子药物及肽类优势，为开发高亲和力、高选择性、高渗透性的靶向放射性药物提供独特配体选择。

扩大治疗性放射性同位素种类并强化α粒子疗法的应用也是重要趋势。相较于β射线，α粒子作用距离短，能在精准杀伤肿瘤细胞的同时最大限度保护正常组织。此外，探索联合疗法以增强放射性药物疗效，如与免疫检查点抑制剂、DNA修复抑制剂（通过“合成致死”机制）等联用，也是目前该领域的一个研究方向。

不过，尽管放射性疗法的发展前景令人期待，但其当前依然面临诸多挑战，包括生产、分配和存储等方面。放射性药物的半衰期特性要求严格控制生产与物流时间，确保药物在有效期内送达患者。此外，该领域需要和多个学科交叉，和生物学家、药学家及不同的领域合作。希望随着科学的进展和技术的突破，放射性药物开发领域会迎来更多的进展，为更多的患者带来新的治疗选择。

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