减重赛道巨头林立，丹麦多肽公司Zealand何以成为“关键参与者”？

世界肥胖联盟(World Obesity Federation, WOF)于2020年宣布将每年的3月4日确定为“世界肥胖日”。

近段时间，制药领域最为火热的莫过于减重赛道。肥胖既是一场个人的战斗，也是一场公共健康危机。世卫组织估计，全球有超过10亿人患有肥胖症。据摩根士丹利预测，到2030年，全球肥胖市场将达到770亿美元。2023年，《科学》杂志将胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的开发以及可缓解肥胖相关健康问题的药物列为年度突破之首。

减重赛道爆火的同时，资本与企业扎堆入局这一“吸金赛道”，丹麦诺和诺德与美国礼来作为减重领域当之无愧的先行者，无疑将占据大部分市场份额，那么其他中小型制药公司的机会在哪里？

药融云数据显示，丹麦生物技术公司Zealand Pharma A/S专注于创新多肽药物的发现、设计和开发，产品线主要集中于胃肠道和代谢疾病，并已将临床开发资产扩展到了罕见病领域。该公司的合作伙伴包括赛诺菲、诺和诺德、勃林格殷格翰等知名药企。Zealand被称为是减重领域的“关键参与者”。

Zealand成立于1998年，总部位于丹麦哥本哈根，并在美国设有办事处，截至2023年底，在全球拥有260名员工。该公司的创始人之一Lars Hellerung Christiansen在生物技术和制药领域拥有30多年的连续创业经验；另一位创始人Bjarne Due Larsen博士则是公司SIP®多肽增强技术的发明者；创始CEO Eva Steiness博士曾是丹麦灵北制药第一位女性研究总监，被称为“喜普妙之母”。（喜普妙/Cipramil指氢溴酸西酞普兰片）

截图自药融云数据库

据彭博社报道，Zealand公司2023年在哥本哈根证券交易所的市值上涨了63%，而同为丹麦制药公司，且更庞大、更知名的诺和诺德则上涨了40%。（这两家公司的总部仅相距几英里）有分析师预测，该公司2024年的市值涨幅或将再次超越诺和诺德。根据企业公开信息，Zealand公司截至2023年12月31日的市值为219亿丹麦克朗（约33亿美元）。另据companiesmarketcap.com统计，截至本文成稿的2024年2月20日，该公司市值达到了43.2亿美元。

图源：Bloomberg

目前，该公司的领导团队亦带有“减重双雄”诺和诺德与礼来的基因，2022年新任命的总裁兼首席执行官Adam Steensberg博士曾在诺和诺德担任医学总监，领导临床研究团队；首席医学官David Kendall博士曾是礼来公司的医学事务副总裁和杰出医学研究员、MannKind公司的首席医疗官。首席执行官Adam Steensberg博士曾表示，减肥药将在未来50年内将无处不在，世界上很多人都将服用减肥药。

Zealand公司目前的核心专长是通过修饰和优化天然肽的结构来改善其治疗特性，包括增强生物活性、延长作用持续时间并增加稳定性，从而为多种疾病提供创新和更好的治疗方法。

该公司的SIP®多肽增强技术将一些特定的氨基酸添加到肽中，从而加强或收紧分子结构，使肽不易被生物降解。该技术有助于多肽在血液中维持较长时间，从而延长多肽药物的给药间隔，GLP-1RA利司那肽就是基于该技术开发（其整个专利家族都独家授权给了赛诺菲）。

截至目前，Zealand的产品管线中已有10多款候选疗法进入临床研究阶段，其中2款已进入市场，3款候选药物处于临床后期开发阶段。同时，该公司与多家制药公司建立了开发合作伙伴关系，并就其已上市产品建立了商业合作伙伴关系。

在肥胖领域实现“有意义的减肥”

当前的肥胖领域为Zealand带来了历史性的机遇，为了成为肥胖症领域的关键参与者，Zealand的理念是实现“有意义的减肥”并解决与肥胖相关的长期并发症（如NASH）。Zealand认为减肥药物的开发应当着眼于对减肥的质量以及对并发症的影响，而非单纯的减重，未来减肥药物的成功与否是从多方面进行考量的，如肥胖相关并发症、胃肠道副作用与耐受性、肌肉质量的保留、给药方案的便利性、应用的灵活性。

2023年12月5日，Zealand举办了肥胖症研发日活动，介绍了公司差异化候选产品的科学原理和临床潜力。

1.长效GLP-1R/GLP-2R双重激动剂

Dapiglutide是一款潜在first in class的长效GLP-1R/GLP-2R双重激动剂。1期临床研究显示，Dapiglutide在健康人群中可在四周内使平均体重减轻4.3%，其半衰期为123-129小时，有可能实现每周一次给药。

GLP-1（胰高血糖素样肽-1）可降低食欲、延缓胃排空并调节血糖控制，GLP-2（胰高血糖素样肽-2）可帮助肠道修复，并对其他器官也有潜在的益处。动物研究显示，GLP-1R/GLP-2R双激动剂可减少肝脂肪变性、炎症和纤维化，并降低了饮食引起的肥胖小鼠的体重，改善身体成分。

肥胖人群体内常存在低度炎症，这会导致一些相关的合并症，Dapiglutide的结构设计对GLP-1R具有较高的效力，同时保留对GLP-2R的活性，因此可同时治疗肥胖及低度炎症。2023年初，一项研究者主导的2期临床试验（DREAM）启动，该研究旨在评估Dapiglutide对体重、肠道通透性和炎症的影响，计划入组54位患者，研究为期12周，预计将在2024年上半年公布结果；另一项为期13周的1b期剂量调整试验正在进行中，预计将在2024年下半年公布结果。

2.长效胰淀素类似物

当下备受关注的GLP-1RA类药物虽然减重效果明显，但在耐受性方面存在缺陷，常见的胃肠道副作用包括恶心和呕吐。这类药物本被用作治疗2型糖尿病，在过去因为治疗选择有限，对于许多超重或肥胖的人来说，GLP-1RA类药物疗效的强大已经盖过其耐受性问题。但是未满足的需求依然存在，患者需要非肠促胰岛素机制的药物，从而提高耐受性，以获得更好的患者体验并实现高质量减肥。基于此，Zealand开发了Petrelintide（ZP8396），一款潜在best in class的长效胰淀素类似物，其结构衍生自人胰淀素，是一种由36个氨基酸组成的酰化肽，在中性pH下具有稳定性，半衰期为10天，适合每周一次给药。

天然的胰淀素是一种非肠促胰岛素肽，与GLP-1相比能够增加饱腹感，从而降低食欲。从概念上讲，与单纯抑制食欲相比，增加饱腹感可以使患者在减肥期间获得更好的体验。临床前研究表明，胰淀素激动剂可促进脂肪质量减少以及瘦质量的相对保存。因此胰淀素类似物有潜力成为未来独立的一类减肥药物，凭借非肠促胰岛素机制或将提高耐受性，降低心血管疾病风险。

1期临床研究显示，单次皮下注射2.4 mg剂量Petrelintide可在第7天使平均体重减轻4.2%；每周一次，6次注射低剂量（0.6 mg、1.2 mg）的Petrelintide可使平均体重减轻5%以上。1期临床的后半部分，16周以上高剂量Petrelintide的数据将在2024年上半年获得，预计2024年下半年启动的全面的2期临床研究。

3.GCGR/GLP-1R双重激动剂

Survodutide（BI-456906）是一种由29种氨基酸组成的多肽，其结构衍生于胃泌酸调节素（OXM），具有对GCG（胰高血糖素）和GLP-1受体的双重激动作用。该候选药物由Zealand与勃林格殷格翰联合开发，由勃林格殷格翰负责临床开发和商业化。

OXM是一种能通过增加能量消耗和调节食欲来减轻体重的激素，由于半衰期较短，临床应用受限。Survodutide通过氨基酸替代延长了半衰期，可实现每周一次给药，且经过故意设计，对GLP-1受体有强烈的偏倚（8：1受体偏倚vs胰高血糖素）。在一项为期16周的2型糖尿病2期临床试验中，Survodutide有效降低了患者糖化血红蛋白和体重；在一项为期46周的肥胖2期临床试验中，Survodutide高剂量（4.8 mg）给药使患者体重平均减少了18.7%，平均血压降低了8.6mmHg（收缩压）和4.8mmHg（舒张压）。Survodutide治疗肥胖症的3期临床研究SYNCHRONIZE已启动，2023年8月由勃林格殷格翰在中国与全球同步递交3期临床试验申请。

截图自药融云数据库

Zealand最为关注的不是“减少重量”（weight loss），而是“增加健康”（health gain），该公司认为肥胖是一系列的疾病。肥胖与严重的共病相关（如精神疾病、肺病、肝病、皮肤病、心血管疾病、肾病、肿瘤），因此有显著的医疗需求未得到满足。其中，肥胖和肝病之间有明显的重叠。

2024年2月26日，勃林格殷格翰宣布，在一项2期临床试验中，与安慰剂组（18.2%）相比，接受Survodutide治疗的成人患者中，高达83.0%的患者在治疗48周后在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）方面取得了统计学上的显著改善。该试验达到其主要和关键次要终点。Survodutide有望成为MASH的best-in-class疗法。【非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）】

Zealand预计到2030年代，Survodutide有潜力成为含有GLP-1的主要减肥药物。Survodutide (BI 456906) II期试验数据显示，超重或肥胖受试者体重下降接近19%

此外，Zealand还拥有一款GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）受体激动剂ZP6590处于临床前研究阶段，当与其他多肽药物如GLP-1受体激动剂联用时，ZP6590的止吐特性能提高药物的耐受性，并潜在增强减肥效果。

罕见病的机会

Zealand管线中进度最领先的是两项罕见病资产。

Dasiglucagon是一种新型人胰高血糖素样肽（GLP-1）类似物，已获美国FDA批准治疗6岁及以上糖尿病患者的严重低血糖，并由诺和诺德负责该产品的全球商业化，商品名Zegalogue。Zealand还将该药开发用于预防和治疗患有先天性高胰岛素血症（CHI）的婴儿和儿童的低血糖症，并与DEKA Research & Development Corp.合作开发了Dasiglucagon的可穿戴式皮下注射泵。Zealand于2023年向FDA递交了该产品的NDA申请，后因第三方制造缺陷遭推迟。该审查分为两个部分，Zealand预计在2024年上半年向FDA重新提交与三周给药相关的第1部分和与长期使用相关的第2部分。化合物专利美国到2035年，欧盟到2039年。

Glepaglutide是一种长效稳定的GLP-2（胰高血糖素样肽-2）类似物，半衰期达88个小时，设计为每周两次注射10 mg剂量，采用自动注射器，旨在减少或消除短肠综合征（SBS）患者对肠外营养支持（PS）的需求。SBS是一种罕见的、慢性和衰弱的疾病，导致肠道吸收能力受损，该病与重大的医疗并发症有关，包括肝肾衰竭、代谢并发症、慢性疲劳，以及危及生命的感染，在美国和欧洲影响多达4万人。3期临床研究显示，与安慰剂相比，Glepaglutide在第24周显著降低了每周肠外营养支持（PS）的量。药融云数据显示，美国FDA已授予Glepaglutide用于治疗SBS的孤儿药资格。2023年12月22日，Zealand宣布向美国FDA递交Glepaglutide的NDA申请，用于治疗依赖肠外营养支持的短肠综合征成人患者。

截图自药融云数据

慢性炎症& 1型糖尿病

Zealand的临床前管线针对医疗需求未得到满足的慢性炎症性疾病：

补体C3抑制剂ZP10068由Zealand与阿斯利康旗下Alexion联合开发，Zealand在2023年完成了支持推动ZP10068进入临床研究的活动，后续所有监管、临床和开发工作将由Alexion领导进行，Zealand将有资格获得高达6.1亿美元的潜在开发、监管和商业里程碑付款以及基于净销售的特许权使用费。

Kv1.3阻滞剂ZP9830针对广泛的慢性炎症性疾病，对促炎细胞因子的释放具有浓度依赖性抑制。

α4β7整合素抑制剂ZP10000是Zealand开发的口服多肽项目，可减少临床前IBD（炎症性肠病）疾病模型中的结肠病变和炎症。

针对1型糖尿病（T1D），Zealand的目标是通过GLP-1类似物Dasiglucagon的应用来改变T1D疾病管理的范式，目前分别开发了用于严重低血糖、运动性低血糖、自动血糖管理的产品。

财务状况

从历史上看，Zealand所有的收入都来自于里程碑付款、与许可和资产出售协议相关的特许权使用费，以及V-Go和Zegalogue（Dasiglucagon）在美国的销售收入。在所有已上市产品的权益都已出售或对外授权之后，预计其未来收入将来自于相关的里程碑付款和特许权使用费。

2022年Zealand的许可和合作协议收入为1.04亿丹麦克朗（约1507万美元），运营开支为9.41亿丹麦克朗（1.36亿美元），预计2023年运营开支约为8-9亿丹麦克朗（1.16-1.3亿美元）。【汇率按照1美元=6.9丹麦克朗】

2023年前三季度，Zealand总收入达到了3.196亿丹麦克朗（4632万美元），主要来自于勃林格殷格翰（Survodutide）、赛诺菲（利司那肽）的里程碑付款，以及诺和诺德[Zegalogue（Dasiglucagon）]的合作收入。同时，前三季度总运营费用为6.33亿丹麦克朗（9174万美元），略低于上一年，这是由于2022年3月宣布重组后，努力降低成本，以及一般管理费用下降，部分被更高的研发费用抵消，78%的运营费用分配给研发，这是由于临床后期罕见病项目的监管递交和肥胖管线的临床进展。

截至2023年9月30日，Zealand拥有现金19.32亿丹麦克朗（2.8亿美元）。

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