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固体制剂中API粒径控制策略

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药事纵横


前面文章讲过“API粒径在口服固体制剂中的重要性”,重点从API粒径对制剂含量均匀度、溶出曲线、工艺选择和工艺影响四个方面做了介绍(《理清API小试研究阶段的分析工作决策树》)。那么我们知道了粒径很重要,但实际工艺过程中怎么控制粒径呢,今天这篇文章就带大家一起了解一下API粒径的控制策略。

总的来说,我们可以从两个方面来控制,一是合成端控制API的析出或叫结晶工艺,二是API成品出来后,制剂端控制粉碎或整粒工艺。下面就这两方面分别介绍:


1. 控制析出或结晶工艺



对于绝大多数原料药,最后一步过程均是结晶工艺(从溶液中析出)。结晶一是可以分离、纯化原料药,二是保证从一般区过度到洁净区,使最终产品符合GMP要求。因为合成端最后一步结晶工艺后得到的即是终产品原料(暂不考虑过滤和干燥),因此该步骤直接影响着API的固态形式(晶型、晶习等)及物理化学特性(粒度、密度、流动性等),所以结晶过程往往是API粒径的决定步骤。因此,想要控制原料药的粒径,最根本的策略是需要控制结晶工艺。

结晶需要建立过饱和度,依据产生过饱和度方法的不同,结晶方法可分为冷却结晶法、蒸发结晶法、反溶剂结晶法、盐析结晶法和反应结晶法。不同的方法可以产生不同的晶体(晶型和晶习),下面就简要介绍一下各具体的工艺过程(工艺参数)对原料药粒径的影响。

过饱和度:过饱和度是推动晶体产生的原动力,一般来讲,对于绝大多数结晶工艺,过饱和度越大,产生的API晶体粒径越小。这是因为过饱和度越大,产生晶核的数量会越多(即成核率越大),整体晶体的粒径就会减少【1】。

超声、搅拌:对析晶体系施加外力,如超声,搅拌(或流动)通常会使晶体粒径减小,外力强度越大,此趋势会越明显,因为其促进了晶核数量的产生,抑制晶体生长【1】。

降温速率:本质是通过过饱和度影响,即降温越快,过饱和度越大,粒径越小,反之亦然。以针状结晶为例,降温越快,降温幅度越大,得到的结晶越细长(长宽比越大),降温速率变慢,得到的结晶长宽比会降低。

溶剂类型:不同的溶剂类型会结晶形成不同的晶习和粒径,一是因为不同溶剂会形成不同的过饱和度,二是因为不同溶剂会影响晶体的生长方向,尤其是当其为可以形成较多氢键的溶剂时,会显著影响晶体的生长方向。如图1在乙醇(溶剂)与水(反溶剂)体系中会形成针状结晶,而在如图2的乙酸乙酯(溶剂)与正己烷(反溶剂)中形成棱镜状结晶,且前者粒径比后者会小(如图3)

加入反溶剂的速度:与降温速率类似,本质是影响过饱和度进而影响晶体的粒径,如图1~图3表明反溶剂加入速率越快,粒径会越小。但是也有反例,如图3中甲苯与正己烷的体系,随着反溶剂正己烷的加入速率越快,粒径先增大后减小,具体原因还未找到。

图1:非那西汀在乙醇(溶剂)与水(反溶剂)中形成的晶体形态,及不同反溶剂(水)加入速度对形态的影响。【见参考文献2】

图2:非那西汀在乙酸乙酯(溶剂)与正己烷(反溶剂)中形成的晶体形态,及不同反溶剂(正己烷)加入速度对形态的影响。【见参考文献2】

图3:不同溶剂与反溶剂体系,及不同反溶剂加入速率对晶体粒径的影响【见参考文献2】

其他因素:晶种的加入类型及方式,搅拌桨的类型,杂质种类及含量等亦会对API结晶产生影响。

总之,结晶是一个复杂的过程,在不同的物理(流体力学)、化学(组分组成)环境下,结晶过程可能会改变,反映出不同的结晶行为。而且在逐级放大过程中还需要考虑放大效应的影响。因此,当后续工序(比如制剂)对API粒径要求较为严格时,合成就需要把结晶工艺研究透彻且控制严格。


2. 控制API的粉碎工艺



当API已经制备完成到达制剂人员手中时,API的粒径已经形成。那么制剂人员想要控制原料药粒径,有什么策略呢?这时就产生了第二种粒径控制策略,即原料药的粉碎。

粉碎是制药工业中常见的降低API粒径和(或)使API粒径均一化的方法,尤其对于水难溶性药物。粉碎可以看做是一种“从上至下”的过程,即大的粒径已经形成,再通过外力输入能量使大粒径API降低为小粒径。通常粉碎可以分为两大类:干法粉碎和湿法粉碎,湿法粉碎的介质为水或非水溶剂,干法粉碎的介质为空气、氮气、氩气等气体。两种粉碎的特点比较如图4所示,一般湿法粉碎粒径可以达到纳米级(如纳米晶制备通常选用该方法),干法粉碎粒径可以达到微米级。当然湿法粉碎消耗的能量较多,干法粉碎消耗能量较少。湿法产生的颗粒较光滑,干法则相对粗糙等等。

图4:干法粉碎与湿法粉碎比较【见参考文献3】

不同粉碎可以达到的粒径范围:干法和湿法粉碎中包含很多类型和原理的粉碎设备,如图5所示,他们能够达到的粉碎粒径级别也是不同。如图6所示,为不同原理的干法粉碎设备通常所能达到的粒径范围。我们可以看出,气流粉碎(Air-jet mill)和球磨机(ball mill)可以达到10μm以下,行星式球磨机(planetary ball mill)可以达到最小至1μm以下,微针(pin mill)和锤击式粉碎机(hammer mill)可以达到10-50微米。当然,具有不同性质的物料及不同起始粒径的API可以达到的粉碎粒径范围会有所不同,但通常对于绝大多数的API是符合该规律的,广大同仁可以作为参考。

图5:几种常见的粉碎设备,依次为微针(pin mill)粉碎机、锤击式粉碎机(hammer mill)、球磨机(ball mill)、气流粉碎机(Air-jet mill)、圆锥形整粒机(comill)。

图6:不同粉碎机类型可以达到的粒径级别【见参考文献3】


参考文献
1. McGinty J, Chong M W S, Manson A, et al. Effect of process conditions on particle size and shape in continuous antisolvent crystallisation of lovastatin[J]. Crystals, 2020, 10(10): 925.
2. Croker D M, Kelly D M, Horgan D E, et al. Demonstrating the influence of solvent choice and crystallization conditions on phenacetin crystal habit and particle size distribution[J]. Organic Process Research & Development, 2015, 19(12): 1826-1836.
3. Kumar R, Thakur A K, Chaudhari P, et al. Particle size reduction techniques of pharmaceutical compounds for the enhancement of their dissolution rate and bioavailability[J]. Journal of Pharmaceutical Innovation, 2021: 1-20.


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