中国慢性乙型肝炎每年新发人数超100万！国产药物研发现状如何？

乙肝药物研发

摩熵医药（原药融云）

2022/08/23

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多年来，乙肝一直是全球公共卫生主要问题之一。乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）感染导致的可能危及生命的肝脏感染。无论是早期感染导致的急慢性肝炎，还是长期感染形成的肝硬化及肝癌，甚至是处于免疫耐受期的无症状携带者，都严重威胁着人类的生命健康。

全球约有2.57亿慢性HBV感染者，每年约有88.7万人死于感染相关疾病，其中肝硬化占30%，原发性肝细胞癌占45%。中国作为乙肝大国，HBV感染人群有9000万左右，慢性乙型肝炎（CHB）患者约2800万例。2013年至2016年我国慢性乙型肝炎新发人数稳定在95万人/年左右，2017年开始出现增长趋势，已突破100万。

1.乙型肝炎治疗药物

目前已批准用于治疗慢性乙肝的药物包括能显著抑制HBV逆转录的核苷类似物和兼具直接抗病毒作用、增强机体免疫力的干扰素两大类。

根据药融云数据统计，2015-2018国内慢性乙肝市场销售额平缓增长，但2019年开始出现下滑趋势，2020年国内慢性乙肝用药市场规模为189.9亿元，同比减少28.15%，主要原因在于多个核苷类乙肝药物进入带量采购或纳入医保目录，核苷类药物呈现市场萎缩态势，但干扰素整体市场相对稳定。

理想的抗病毒药物应具备以下几个要素：安全有效、作用持久无反复、强效清除病毒。但现有两大类药物主要通过抑制病毒复制来延缓病情，治愈率非常有限，无法实现大范围的彻底治愈。

而且长期口服抗病毒药物还有以下缺点：治疗仅限于处于免疫激活期患者(高 ALT、HBV DNA 水平、纤维化阶段)；药物成本限制其在低收入国家的使用，高耐药率的药物反而畅行；没有指南明确推荐停药指征；依从性差或耐药性患者出现病毒学突破，进而急性发作，最终导致肝衰竭。因此，开发新型治疗方法、最终实现功能性治愈成为当前的迫切需求。

2.乙型肝炎在研药物靶点

根据药融云数据统计（截止2022年7月31日），目前全球共有1970个乙型肝炎在研药物，涉及374家企业，其中IND及以上研发阶段的药物有126个。

乙型肝炎在研药物（部分）

图片来源：药融云全球药物研发数据库

新型治疗药物将靶点瞄向乙肝病毒全生命周期中各个环节，包括:

（1）核苷（酸）类药物：核苷类似物是典型的治疗乙肝感染化学药物，核苷类似物竞争性地抑制 HBV 聚合酶的逆转录酶活性，具有良好的耐受性和预后治。但此类药物无法实现彻底治愈，长期服药易诱导耐药突变株的产生，因此目前仍有不少厂家在尝试对此类药物进行更新换代，提高耐药屏障；

（2）RNA干扰（RNAi）：干扰和破坏病毒 RNA。针对慢性乙肝治疗的 RNAi 技术主要靶向乙肝病毒的前基因 RNA（pgRNA）和 mRNA水平。自发现至今已有较多研究人员将该技术用于乙型肝炎病毒感染的治疗探索；

（3）进入抑制剂：抑制HBV 侵入细胞是抗病毒的重要靶点，该类药物通过对肝细胞表面 NTCP 受体的抑制进而防止乙肝病毒进入正常肝细胞；

（4）衣壳抑制剂：HBV 衣壳蛋白装配抑制剂以病毒的衣壳蛋白装配为靶点，对衣壳蛋白装配的阻断或加快衣壳蛋白降解都会干扰衣壳装配过程，从而影响病毒复制；

（5）HBsAg 抑制剂：HBsAg 抑制剂主要通过干扰乙肝表面抗原的产生来实现抗乙肝病毒目的；

（6）反义寡核苷酸: 反义寡核苷酸是短单链RNA，此类药物通过与病毒 mRNA 结合阻止其翻译为病毒蛋白从而抑制病毒复制。与RNAi疗法药物作用于乙肝病毒的作用机制类似；

（7）核糖核酸酶H抑制剂（Ribonuclease H Inhibitors）: 核糖核酸酶 H 是乙肝病毒复制过程中的一种重要的酶，是乙肝病毒多聚酶基因编码的 4 个功能域之一，该蛋白具有降解 DNARNA 杂交体中 RNA 的活性，在 HBV 逆转录过程中发挥重要作用。该酶是乙肝新药开发中一个很有吸引力的靶点；

（8）治疗性乙肝疫苗：长期 HBeAg、HBsAg 等抗原的暴露使 HBV 特异性 T 细胞耗竭，治疗性疫苗则是为了激活体内特异性免疫来达到病毒清除的作用。

现开发的治疗性疫苗包括病毒载体疫苗、DNA核酸疫苗、重组蛋白疫苗、多肽类疫苗、免疫复合物疫苗等。据药融云全球药物研发数据库显示，目前我国在研乙肝药物共有128个，涉及95家企业，类型不及国外丰富。

核苷(酸)类似物和核衣壳蛋白抑制剂为当前热门研发方向，例如豪森药业研发的1类新药艾美酚胺替诺福韦、西安新通自主研发的一种阿德福韦前药——甲磺酸帕拉德福韦，以及上海贺普药业研发的进入抑制剂——First-in-class贺普拉肽等。

2021年6月22日，豪森药业1类新药艾米替诺福韦片（艾美酚胺替诺福韦片，商品名：恒沐）获批上市，是国产自主研发的首个乙肝抗病毒创新药。据药融云全国医院销售数据库统计，其2021年第三、四季度医院端销售额分别为25.59万元、90.62万元，而2022年第一季度的医院端销售额增长1953.75%，突破千万元大关，达到1861.18万元。

艾米替诺福韦片院内市场销售额

图片来源：药融云全国医院销售数据库

2022年7月14 日，苏州星曜坤泽生物制药有限公司宣布，NMPA已经受理了该公司的首个慢性乙肝治疗产品 HT101注射液的临床申请。HT-101 为一款GalNAc 偶联的siRNA创新药物，主要针对乙肝表面抗原（HBsAg）的清除。星曜坤泽后续也即将开启该药海外临床试验的申报工作。

随着对HBV病毒及其与机体相互作用的深入研究，全球靶向 HBV 生命周期各环节的新药研发正在火热进行中，多种生物药物和化学药物也步入临床研究阶段，部分新药单用或联用的Ⅱ期临床试验也展现出积极结果，慢性乙肝的治疗未来有望由部分“可控制”进入全面“治愈”时代。

但基于 HBV 整个生命周期涉及到多环节、多部位（细胞核、细胞质）的复杂性及 cccDNA 池的存在，患者达到临床治愈停药后是否会再次出现 HBV 复制仍需引起大家关注。

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