下一个PD-(L)1靶点：TIGIT抑制剂赛道最新动态！

TIGIT 免疫治疗

摩熵医药（原药融云）

2022/07/19

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靶点TIGIT素有“下一个PD-(L)1”之称，是近年来新兴的癌症免疫靶点，被视为继PD-(L)1之后最有潜力的免疫检查点之一。

7月初，复宏汉霖宣布其自主开发的HLX301（重组抗PD-L1与抗TIGIT双特异性抗体）的I/II期临床研究在国内已完成首例受试者给药，适应症为局部晚期/转移性实体瘤或淋巴瘤。

该临床试验（CTR20221234）旨在评估HLX301在局部晚期/转移性实体瘤或淋巴瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及初步的抗肿瘤疗效。研究分为三个部分：Ia期剂量递增阶段、Ib期剂量扩展阶段、II期临床扩展阶段。

主要目的：

Ia期：在没有或无法接受标准治疗的局部晚期/转移性实体瘤或淋巴瘤患者中确定HLX301的安全性、剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）。

Ib期: 在经过1线治疗且未使用过免疫检查点抑制剂（ICIs），且PD-L1 阳性（TPS≥50%）的局部晚期或转移性鳞状NSCLC患者中确定HLX301的推荐2期剂量（RP2D）。

II期：评估HLX301在组织学或细胞学确诊为非小细胞肺癌、胃/食管胃交界处腺癌、头颈部鳞状细胞癌、广泛期小细胞肺癌、其他实体瘤或淋巴瘤患者中的抗肿瘤活性。

主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DOR），次要目的为确认HLX301的安全性并评估PD-L1表达水平与HLX301抗肿瘤活性之间的关系。

CTR20221234临床试验信息（部分）

图片来源：药融云中国临床试验数据库

目前，全球范围内尚无同类靶向PD-1/L1和TIGIT的双特异性抗体获批上市，HLX301有望成为first-in-class抗PD-L1×TIGIT双抗。

1.TIGIT靶点机制

靶向PD-1及其配体PD-L1的药物在肿瘤免疫治疗中取得了突破性进展，但整体应答率不高，很多患者无法从中获益。因此寻找新的免疫检查点和生物标志物，扩大受益人群和更精准的筛选治疗适用人群是亟待解决的难题。

T细胞免疫球蛋白和 ITIM结构域蛋白（TIGIT）是一种共抑制性受体，于2009年被Yu等首次报道。研究发现TIGIT在多种恶性肿瘤中高表达，且与患者预后密切相关。靶向TIGIT单抗可有效地恢复T细胞功能，进而发挥抗肿瘤作用。因此，TIGIT及其配体CD155有望成为肿瘤免疫治疗的新靶点或预测预后的生物标志物。

TIGIT主要表达于各种免疫细胞，包括 CD8+CTL、CD4+滤泡辅助性T（Th）细胞、FOXP3+调节性T(Treg) 细胞和NK细胞。

研究发现，TIGIT与树突状细胞上的 CD155相互作用可增加IL-10的分泌，同时减少促炎细胞因子IL-12的分泌，从而抑制T细胞反应。CD155主要在树突状细胞、T细胞、B细胞和巨噬细胞表面表达，但在非造血组织如肾、神经系统和肠道中也有不同程度表达。CD155 作为一种免疫球蛋白样黏附分子，参与细胞运动、NK和T细胞介导的免疫。

TIGIT的功能

研究发现，CD155 通过上调Cyclin D2激活ERK信号，下调p27并缩短G0/G1期，在RAS突变癌细胞的增殖中起着积极作用。另一方面，CD155下调抑制肿瘤细胞增殖并诱导细胞周期停滞在G2/M期。除了在免疫细胞表达以外，与细胞程序性死亡受体1（PD-1）在黑色素瘤细胞表达类似，TIGIT在肿瘤细胞上也被发现存在表达，并且表达范围更加广泛。

在小鼠模型中，多发性骨髓瘤的进展与CD8+T细胞上TIGIT的高水平表达有关，TIGIT+ CD8+ T细胞在抗 CD3/CD28/CD2或骨髓瘤抗原刺激下表现为功能紊乱的表型，增殖减少、不能产生细胞因子。

临床研究中，许多恶性肿瘤，包括 NSCLC、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、结直肠癌（CRC）、胶质母细胞瘤（GBM）、胃癌、肝癌、MM、急性髓系白血病（AML）和滤泡性淋巴瘤（FL）的T细胞的TIGIT都高表达。

2.TIGIT研究现状

根据药融云数据统计，目前全球共有56个TIGIT相关项目正在推进中，其中临床一期12个，临床二期7个，临床三期5个，涉及40余家企业。

全球TIGIT靶点药物研发情况

图片来源：药融云全球药物研发数据库

Tiragolumab（MTIG7192A）是 Genentech/Roche（罗氏）公司开发的结合TIGIT的全人源抗体。PD-L1/TIGIT双重阻断（atezolizumab/tiragolumab）与单独PD-L1阻断作为PD-L1阳性NSCLC患者的一线治疗相比，尽管毒性特征相似，但提供了更优的临床益处，改善了ORR和无进展存活率。这项研究包括135名NSCLC患者，其中atezolizumab联合tiragolumab的客观缓解率（ORR）为37%，而atezolizumab和安慰剂的ORR为21%。在PD-L1 +肿瘤（肿瘤比例评分>50%）中，atezolizumab联合tiragolumab的ORR为66%，而atezolizumab 和安慰剂的 ORR为24%。

目前，tiragolumab联合atezolizumab与安慰剂联合atezolizumab治疗未经治疗的局部晚期、不能切除或转移性 PD-L1选择的NSCLC患者的Ⅲ期，随机，双盲比较研究（NCT04294810）正在美国、澳大利亚、法国、中国等多个国家开展，预计将在2022年8月结束试验。

NCT04294810临床试验信息（部分）

图片来源：药融云全球临床试验数据库

默沙东的vibostolimab、vibostolimab +pembrolizumab，百济神州的ociperlimab多项Ⅲ期临床试验也已在包括中国在内的全球多个国家开展。其他处于TIGIT抗体临床研究各阶段的还有吉利德、安斯泰来、百时美施贵宝、恒瑞医药、天境生物、泽璟生物等等。

从国内研发进展来看，目前国内共有包括君实生物、复宏汉霖生物、康方生物、信达生物、华博生物等在内的16家企业参与该靶点研发，涉及在研项目25个，在全球在研项目中占比达到45%，体现出国内企业较高的参与度。（通过药融云数据库可以看到国内布局TIGIT靶点研发企业详情）

国内TIGIT靶点研发企业TOP10

图片来源：药融云全球药物研发数据库

值得一提的是，先前TIGIT抗体单独用药的临床表现并不突出，而2020年tiragolumab与 PD-L1抗体联用的临床积极结果发布之后，TIGIT便成为了热门靶点，仅2021年就出现了几笔重磅交易，涉及阿斯利康、百时美施贵宝、葛兰素史克、吉利德等，各家的研发策略也都是和PD-（L）1抗体联合治疗。

在国产项目中，进展最快的是百济神州的Ociperlimab，目前正处于晚期非小细胞肺癌的III期试验中。2021年12月，百济神州宣布与诺华扩大合作，双方将在北美、欧洲和日本共同开发、生产和商业化百济神州在研TIGIT单抗ociperlimab，交易总额高达 27.95-28.95 亿美元，刷新了中国本土创新药单品种海外授权交易的最高纪录。

Ociperlimab非小细胞肺癌III期临床试验信息（部分）