残留溶剂知多少

残留溶剂也是药品中的一类杂质，同有关物质、元素杂质一样，需要重点关注。溶剂常用于原料药及其中间体、辅料、制剂产品的生产。原料合成过程中使用的一种或多种溶剂可能会影响产品的溶解度、晶型、收率、杂质的水平等。在其它工艺过程中，溶剂可能对关键质量属性没有影响。ICHQ3C指南明确指出，在生产工艺过程中，应使用毒性最低，且可达到预期目的的溶剂，残留量应控制在最低实际水平，因为它们不具有治疗目的。

在原料药或辅料的生产中以及制剂制备过程中使用或产生的有机挥发性化合物称为残留溶剂。这些溶剂在现有生产技术条件下不能完全除去。通过其对人体健康的潜在危害，将其分为以下三类：1类溶剂：应避免的溶剂—已知的人体致癌物，强疑似人体致癌物，以及环境危害物。2类溶剂：应限制的溶剂—非遗传毒性动物致癌物，或可能导致其他不可逆毒性如神经毒性或致畸性的溶剂，可能有其他严重但可逆的毒性的溶剂。3类溶剂：低潜在毒性的溶剂—对人体低潜在毒性的溶剂，无须制定基于健康的暴露限度。

在制订残留溶剂的可接受标准之前，应仔细审查现行ICH指南和适当的国家药典以及监管发布的标准，确保符合要求。1类残留溶剂的限度应根据公布的特定化合物浓度限度或根据已发布的特定限制（毒理学数据TD50）计算，限度=TD50(mg/kg/day)*50kg/50000 /最大日剂量；2类残留溶剂限度应根据其毒理学数据PDE计算，浓度（ppm）=1000×PDE /最大日剂量or10g，3类溶剂的限度应不大于0.5%。

1类溶剂：应避免的溶剂如苯、四氯化碳、三氯乙烷等。生产者应证明毒性较小的溶剂不能达到预期的目的，而必须使用1类溶剂，且应根据安全需要或尽可能低的水平减少其在最终产品中的残留量。1类溶剂可以作为反应试剂或合成副产物产生。例如苯可能是指定监管起始物料合成路线早期的物料；可能是反应生成的副产物，如在格氏反应中，过量的苯基卤化镁可以氢化生成苯；也可能作为工艺生产用溶剂（甲苯，丙酮）中的相关物质。2当1类溶剂被确定为潜在杂质时，应生成支持其在产品中残留水平的数据，大多数情况下，这种控制策略适用于起始物料、中间体、溶剂及原料药。然而，某些情况下，可以对剂型本身进行测试，确保1类溶剂在工艺过程中不会浓缩。1类溶剂的限度非常低，分析方法的开发、验证、转移可能具有挑战性，ICHQ3C要求1类溶剂应进行鉴定并定量，在有多批次数据支持的条件下，可由定量试验变为限度试验。

2类溶剂：应限制的溶剂。安全性研究表明，2类溶剂较1类溶剂毒性低，但在医药产品中也应限制使用，由于其固有的毒性，残留量也应受到控制。

3类溶剂：低潜在毒性的溶剂—对人体低潜在毒性的溶剂，无须制定基于健康的暴露限度。3类溶剂毒性较低，常用于生产，不大于0.5%是可以接受的，但是出于产品性能考虑，可能需要降低三类溶剂的限度。此外，尽管有ICHQ3C指南，一些监管机构可能要求残留溶剂的量应基于批次历史的下限。

没有足够毒性资料的溶剂：此类溶剂也可应用于制药生产中，但需要充分的非临床理由。这可能耗时且昂贵。因此，优先选择2类溶剂和3类溶剂，没有足够毒性资料的溶剂只能在所有其他选择都经评估后使用。

像甲基碘化物（非致突致癌物）、环氧氯丙烷（致突致癌物）在合成工艺中使用实际上是不可避免的，在不使用此类试剂的情况下构建C-C和C-N是不切实际的，其限度基于毒理学数据计算；醇与潜在卤素酸反应，形成烷基卤化物，与甲磺酸反应，生成烷基磺酸酯，这种情况下应选择合适的溶剂避免此类反应的发生，否则应控制其残留水平低于限度。

理想情况下，应在生产过程中的适当步骤控制残留溶剂的水平，最后一步使用的溶剂在DS或DP中指定和控制。根据DS生产过程中前几个步骤中的溶剂水平，可能还需要指定这些溶剂。如果已经验证在6个连续中试批次或3个连续生产批次，先前步骤残留溶剂的水平不超过PDE限值的10%，可在DS中不指定先前步骤中使用的2类溶剂。残留溶剂应符合DP中的PDE。为确保DP安全性并且符合接受标准，生产者可对DP进行检测或检测单个组分（原辅料）并计算在DP中的残留溶剂水平或进行风险评估，以确保残留溶剂符合监管要求，若采用风险评估的方法，可从供应商的COA、合规状态、供应商DMF文件中获取残留溶剂水平的信息，出于专有原因，供应商可能不愿意提供生产过程中的个别溶剂信息，在这种情形下，可接受供应商声明物料符合ICHQ3C要求；制剂生产过程中如果使用了溶剂，需进行控制。