1.肉毒毒素简介
(1)主要成分:肉毒毒素是一类由肉毒杆菌产生的外毒素,根据毒素抗原性不同,将其分为A、B、C、D、E、F和G7个类型。其中A、B、E、F为人中毒型别,C、D型为动物和家禽的中毒型别,除C2属细胞毒素外,其他都是神经毒素。其中A型毒力最强且最稳定,作用最持久且易制备和保存,因此,市面上应用最多的肉毒毒素基本是A型肉毒毒素,主要用于动态除皱,目前超适应症用于瘦脸/瘦腿。
(2)结构组成:A型肉毒杆菌毒素属于Zn2+依赖的蛋白水解酶家族,相对分子质量为150kD,结构包括一条100kD的重链和一条50kD的轻链。
(3)作用机制:A型肉毒毒素重链能特异性地与神经细胞胞膜结合进入细胞;轻链能特异性地水解突触前膜上的SNAP-25蛋白(突触体相关蛋白-25),从而影响参与细胞内吞、胞吐功能的SNARE蛋白的活性,导致含乙酰胆碱的小泡不能结合到突触前膜的胞浆膜,从而不能释放,受累的神经冲动就不能刺激所支配肌肉收缩。但肉毒毒素这种作用是暂时的、可逆的,随着其在神经末梢内逐渐降解、失活,乙酰胆碱释放缺失导致新轴突发芽再生,原来的神经肌肉接头重新恢复活性,肉毒毒素的作用就消失了。
(4)适应证
- ①面部动力性皱纹;
- ②某些部位的肌肉肥大;
- ③某些部位的肌肉张力过大或痉挛;
- ④某些部位的腺体如汗腺分泌过多。
(5)禁忌证
- ①已知对A型肉毒毒素或制剂内的赋形剂成分过敏者;
- ②重症肌无力或Lambert-Eaton综合征患者;
- ③拟注射部位存在感染;
- ④备孕期、孕期、哺乳期女性;
- ⑤威胁生命的重大疾病;
- ⑥发烧、急性传染病。
(6)需谨慎使用的情况
- ①近期使用过氨基糖苷类抗生素(如庆大霉素等)者;
- ②近期使用过抑制凝血的药物(维生素E、阿司匹林及非甾体抗炎药等)者;
- ③依靠面部表情的工作者(如演员等)做面部注射;
- ④依靠发声的工作者(如播音员)做口周注射;
- ⑤上睑下垂的患者做额部注射;
- ⑥干眼症的患者做眼周注射;
- ⑦月经期;
- ⑧儿童及老年人。
(7)不良反应
美容剂量肉毒毒素注射非常安全,不良反应很少见,一般比较轻微且短暂。由肉毒毒素注射引起的临床不可逆性不良反应尚无报道。
- ①注射反应 注射本身可能引起的不良反应包括疼痛、红斑、肿胀、淤血等。注射前表面麻醉,用小的注射针头,以及注射后冷敷,可明显减少此类不良反应的发生。
- ②特应性反应 肉毒毒素注射后有可能导致特应性反应,包括头痛、感冒样症状、恶心、皮疹、瘙痒、变态反应等,一般可自行痊愈。
- ③眉下垂 是额部皱纹注射中最重要的不良反应,对于上睑已有皮肤松的老年患者,更会由于眉下垂导致假性上睑下垂,上睑睁开困难。预防方法是眉弓上2cm的额肌内不能注射。
- ④上睑下垂 往往继发于额部或皱眉肌注射后,肉毒毒素向下弥散进人眶内,引起提上睑肌麻痹。如果发生上睑下垂,一般只能等待其自行恢复。使用α-肾上腺素受体激动剂的滴眼液治疗,可刺激穆勒氏肌,使睑裂增大2~3h。在上睑周围注射时,要避免药物过度弥散,注意不可按摩注射区域。
- ⑤斜视与复视 眼周注射肉毒毒素时,由于药物弥散到眼眶内,导致眼外肌麻痹。预防方法是注射时使用辅助手指压迫眶缘,防止药物弥散。
- ⑥眼睑闭合不全与下睑退缩 由于肉毒毒素注射引起眼轮匝肌麻痹而导致的。需要合理地选择适应证,下睑注射不适合皮肤过于松弛的患者,以及做过下睑手术或下睑弹性较差的患者,注射时尽量避免在下睑睑板部分的眼轮匝肌进行注射。
- ⑦表情僵硬 多由于肉毒毒素累及面中部引起,面中部是表情肌集中区域,如果直接注射肉毒毒素到面中部,或药液弥散至面中部(如注射鱼尾纹时位置过低、注射咬肌时位置过浅),均可引起面部表情僵硬。
- ⑧发音不清 常继发于口周皱纹注射,由于肉毒毒素麻痹了部分口轮匝肌,导致口轮匝肌的精细运动障碍,继而产生发音,尤其是爆破音的发声含糊不清。预防方法是减少肉毒毒素的注射量,要注射在皮下浅层,并且双侧对称,使用低剂量注射。
2.目前国内外常见肉毒毒素产品介绍
目前国际上常用的A型肉毒毒素主要有:保妥适(Botox,美国Allergan公司生产)、衡力肉毒毒素(我国兰州生物制品研究所生产),Dysport(英国Ipsen公司生产),Xeomin(德国Mertz公司生产),Neuronox(韩国Medytox公司生产),目前保妥适、衡力、吉适及乐提葆被批准在国内上市。
3.国内和国际肉毒毒素临床试验调研
(1)国内临床试验调研
国内肉毒毒素正在进行的临床试验共5条,表3是其详细信息。
2)国外临床试验调研
国外正在进行中的临床试验共103条,适应证为术后疼痛、瘢痕、大脑麻痹、痉挛、脑损伤、脊髓损伤、多发性硬化症等,关于美容的临床试验详见表4。(
4.肉毒毒素中国市场分析
据药融云数据统计显示,A型肉毒毒素在我国院内的销售额一直是在缓慢递增。2021年前三季度的销售额已有5.19亿元,且Q1-Q3销售额一直保持在1.6亿元以上,预计全年将可向7亿元发起冲击。2021年将会成为有史以来销售额同比增长最快的一年。在生产企业方面,Allergan(占比52%)和兰州生物制品研究所(占比47%)占据国内市场。
A型肉毒毒素院内销售额
截图来源:药融云全国医院销售数据库
中国医美行业起步较晚,行业渗透率仍然较低,行业目前仍处于发展的早期阶段。从产业链情况来看,技术和资质门槛使得轻医美上游市场集中度更高,并且短期内市场占率较为稳定,使得单个轻医美上游生产商占据利润高地。随着人们消费水平和对轻医美接受程度的提高,肉毒素项目的不断普及,肉毒素的市场规模有望持续扩张。
目前,中国市面上合规获批的肉毒素产品分别为中国的衡力、美国的保妥适与英国吉适、韩国乐提葆,衡力主要服务中低消费能力客户,保妥适凭借制作工艺、提纯度等优势站稳高端市场,而保妥适与乐提葆则定位中高端市场。除此之外,国内其他医美上市企业也开始布局肉毒毒素产品,主要方式为与国外成熟企业合作备案审批销售模式,如爱美客与Hunos合作的橙毒、华东医药与Jetema合作的蓝毒等,但距离上市仍有较长时间。
中国肉毒素市场集中度较高,仅衡力和Botox两个品牌获批上市的局面维持了近10年,数据显示,2018年Botox市场占有率为53.52%,而衡力为46.48%。2020年,英国Dysport(吉适)与韩国Letybo(乐提葆)获批后,中国肉毒毒素市场变为4个品牌。虽然新进场产品目前仍处于市场推广阶段,市场占有率较低,但两款新上市产品在国外已上市多年,产品成熟,预计未来在中国市场也将有两位数占有率,品牌竞争将会加剧。
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