极小规格制剂的研究和杂质检测还有必要进行吗？

小规格制剂

药事纵横

2022/01/26

2082

针对极小规格制剂（主成分μg级，每日摄入量≤20μg），预热阅读这篇文章通过调整流动相、改变检测波长、浓缩富集供试品（并伴有内标物），以及提高进样量等方法开展了绞尽脑汁的研究与钻研，且按部就班地制定了已知单杂、笼统单杂和总杂的有关物质检测法。

本人阅罢不禁哑然失笑：原料药含量最低98.0%，每日最多摄入20μg×2.0% = 0.4μg杂质，作者还在精益求精、孜孜以求；殊不知、完全可不研究，因该杂质量已远小于ICH设定的报告限绝对值，甚至都远低于基因毒性杂质允许的每日摄入量（服用终生），只要主成分含量在加速试验6个月稳定即可（这种药理活性极高的化合物、一般均十分稳定）；包括原料药残留溶剂等项目也无需研究。

很多同仁会说，“不研究杂质、质量标准中不制定杂质，CDE会退审的”。在下觉得、众人把“裁判员们”想得过于蛮不讲理、凶神恶煞了；只要拿出有根有据、合情合理的专业阐述，请相信审评员会认可的。在此分享一个小故事：

2002年本人工作的第4年，沪上一家药企申报了阿法骨化醇原料药+制剂（软胶囊、规格0.5μg/粒）。不久收到《CDE发补意见》，要求对原料药开展彼时最为时髦的残留溶剂研究。该公司已花费45万元购买了安捷伦5890气相色谱仪，由于尚未到货，故委托我所建立方法。

主任把任务交给本人。研发总监告知，“谢老师，原料药160万人民币/g，您高抬贵手、一定少用些，制定质量标准时也一定少用些”。本人看到制剂为极小规格，便说“根本无需研究和检测，因为残留溶剂每日摄入量已远小于ICH设定的绝对值（不要仅关注相对值）”。总监说到，“哇、太好了！谢老师、我同意您的观点，但CDE会同意吗？”。我说，“我来撰写反馈意见”。1个月后，总监兴奋打来电话，“谢老师，顺利通过了（目前中国药典该品种就如此：原料药无残留溶剂、制剂无有关物质），我公司气相色谱仪白买了”。我说，“也是贵公司运气好，遇到一位科学理性的审评员”。

第2天，公司领导与研发总监特地来访，并发自内心地向主任表扬了我，说道“谢老师半张A4纸为我公司省下几百万元，真是太感谢了”。巧合的是、几个月后所里下拨1个出国进修名额给科室，主任毫不犹豫给了我。正是这次难得的赴日学习机会，本人有幸带回改变国内口服固体制剂仿制药研发理念的多条特征溶出曲线法。

总之，工作中的努力精进绝非循规蹈矩地认真执行，而是勇于突破自我的勇气和挣脱画地为牢的束缚，一旦具备了宏观高度与格局视野，很多细节问题都将举重若轻、收放自如。此时，命运的青睐也就随之而至了，这才是知识分子最为向往的学以致用。

专业的最高境界是“入乎其内、出乎其外”，与读者共勉！

【声明】以上认知仅代表个人思考，不代表所在单位。还请异议者海涵，在此叩谢。