临床配伍稳定性研究的方案设计策略

药品在临床上与生理盐水、葡萄糖或者其他药物配伍使用是很常见的，临床配伍研究是药品研发中不可或缺的一部分，可以为药品配伍后的质量起到保障的作用。同时，也为药品的说明书（用法）提供有力的参考证据。那么，药品临床配伍稳定性研究如何设计研究方案，本人结合研发经验以某一仿制注射液为例提供临床配伍稳定研究的方案设计策略与广大同行进行探讨。

举例：

化药4类—A注射液，规格：10mL：200mg，参比制剂说明书中的用法用量：本品静脉注射，最大速度为50mg/min，本品也可静脉滴注，如200-400mg的A加入100-250mL生理盐水中，静脉滴注，滴注的时间约0.5h。本品对光敏感，在使用前配制立即使用，如需提前配制，需用铝箔纸避光，可以稳定约6h。

设计策略的思路：首先，筛选并提取出用于临床配伍稳定性中的关键信息。其次，设计主要的考察方向，如：配伍方式，配伍药品的稳定性，给药器具器对配伍药品稳定性影响等。最后，设计试验方式，取样时间点，考察的指标和可接受标准。

 

1 药液配制之后的稳定性设计三 方案设计

1.1设计方案

 

备注：参比制剂的设计与考察方式与自研A注射液一致，平行比较与参比制剂的配伍一致性。

1.2试验结果

含量：

 

小结：设计的大浓度和小浓度避光正倒放，不避光正倒放的含量稳定。

 

有关物质：

 

性状、pH和渗透压小结：大浓度和小浓度的不避光正倒放均在6h有杂质的增长，其中光稳定性相关杂质Ⅰ有增长，提示药液在配置之后需要避光存放。

 

小结：含量，pH和渗透压考察时间内稳定，颜色方面大浓度和小浓度不避光在6h后均有颜色加深，提示配伍溶液需要避光存放。

备注：参比制剂的相关设计结果同自研制剂，具体结果此处省略。

1.3结论

根据说明书在配伍设计方面包括大浓度和小浓度，避光和不避光，正放和倒放，能充分的考虑临床的使用范围，通过试验结果可以得出避光与否对配伍溶液的影响较大。

2 配制的药液模拟静脉滴注的稳定性设计

2.1设计方案

 

备注：参比制剂的设计与考察方式与自研A注射液一致，平行比较与参比制剂的配伍一致性。

2.2结果

含量：

输液管1：0.5h内含量稳定

输液管2：0.5h内含量稳定

有关物质：

输液管1：0.5h内有关物质稳定

输液管2：0.5h内有关物质稳定

 

性状、pH和渗透压：

输液管1：0.5h内性状、pH和渗透压稳定

输液管2：0.5h内性状、pH和渗透压稳定

备注：参比制剂的相关设计结果同自研制剂，具体结果此处省略。

2.3结论

模拟静脉滴注的稳定性设计，充分考虑不同材质的输液管，能够充分的考察配伍溶液经输液管的稳定性，提示临床应用的安全性。

3.1设计方案

备注：参比制剂的设计与考察方式与自研A注射液一致，平行比较与参比制剂的配伍一致性。

3.2结果

性状、含量、有关物质、pH和渗透压

30min内性状、含量、有关物质、pH和渗透压稳定。

备注：参比制剂的相关设计结果同自研制剂，具体结果此处省略。

3.3结论

模拟静脉注射的稳定性设计，充分考虑不同的注射速度，能够充分的考察配伍溶液经静脉注射的稳定性，提示临床应用的安全性。

4.1设计方案

4.2结果

模拟临床：元素和有机物在AET以下。

4.3结论

经过给药器具的相容性设计，能充分考虑给药器具对配伍药液的影响。

临床配伍稳定性的研究是药品研发过程中的必要资料，为药品说明书提供有力的参考证据。但是临床配伍稳定性并非单纯的考虑药品与说明书中的一种或多种溶剂或药品的配伍稳定，而需要同时考虑配伍药液的实际环境，即模拟临床的使用过程，配伍药液在临床使用过程中需要经过注射器的抽取及输液管的滴注，医疗器械是否会对药品的质量造成影响均需要考虑。因此，临床配伍稳定性的方案设计方面，需要同时考虑药品与配伍溶液之间的稳定性，配伍药液在模拟临床使用的配制（放置）和使用时间期间的稳定性，在考察指标的关注点方面，既要关注滴注药品的降解，杂质的产生，影响药品质量的关键检查项的指标，如pH等，又要关注输液管，输液袋等的元素或有机物的迁移，是否会对药品使用中的质量造成不良的影响。涉及药品的关键质量考察的设计点可以同时考察参比制剂，进行一致性的比较。所以，临床配伍稳定性不仅是药品注册申报中不可或缺的资料，同时也是保证药品在使用过程中质量的关键信息。本文中以举例的方式进行了临床配伍稳定性的方案设计策略浅析，希望可以为广大同行在本项研究中提供一定的参考。