罗替高汀-透皮贴剂中的晶型问题|消失的多晶型

晶型罗替高汀

药事纵横

2021/07/06

3589

前言：罗替高汀透皮制剂是贴剂“析晶”问题而导致部分撤市的典型案例。罗替高汀的案例的另一方面的典型性在于，析晶导致的质量的问题是由于“意外的出现了一种新的更稳定的晶型”，甚至在更稳定的晶型出现后，原来的晶型无法用之前的方法重复制备出来，暂时消失了，这也是“消失多晶型”命名的来源。

一、罗替高汀（Rotigotine）—高光时刻

虽然国内外上市的透皮贴剂品种已有上百种，但都是先有口服或注射剂后才陆续开发透皮给药制剂，而UCB公司是将“新分子罗替高汀（rotigotine）”直接开发为透皮贴剂，这在当时没有先例，属于全球首个透皮给药的“新分子实体”，其在透皮制剂历史上具有“里程碑”意义。

此外，罗替高汀贴片可以在24 h内保持药物的持续和稳定的递送药物，血药浓度长时间保持平稳，一天一片，病人依从性好，且对帕金森（PD）和中重度不宁腿综合症疗效好，不良反应低，在治疗领域同样具有重大意义。

二、意外“析晶”-至暗时光

罗替高汀研发至上市期间均只发现一种晶体形态FormI，2006年在英国获批，2007年相继在美国和欧盟获批，商用名称Neupro。2007年底，上市的贴剂中，意外出现“雪花状”结晶（如图1）。罗替高汀贴片析出晶体，是纯的API晶体，只不过是另一种研究者先前从未见过的晶型—更稳定的晶型Form II。从理论上讲，析晶的片剂本身没有任何安全风险；但由于API必须是溶解状态才能透过皮肤，进入全身血液系统，因此“析晶”会降低贴片的生物利用度，从而影响疗效。

图1 罗替高汀贴片“雪花”状析晶的图片

罗替高汀透皮贴片中的“析晶”问题，直接导致上市产品在美国市场被“撤市”；而在欧洲市场上，情况略好于美国：为了平衡“病人获益”及“析晶的潜在风险”，特定批次被召回，只有低剂量规格贴片可以继续用于正在使用罗替高汀治疗的病人中，高剂量规格停止使用，并且限制“新PD病人”的不能启动使用该药物。EMA在此限制的基础上，采取了原研提供的“过渡方案”— 冷链贴片，即制剂配方并未改变，只是在低温条件下制剂生产和储存方。科学家有实验证据表明，低温生产和储层可以有效减缓贴片“析晶”的速度，但冷链贴剂的使用，给病人用药的便利性带来很大的问题，同时高剂量规格的病人依然“无药可用”。因此EMA和FDA均要求原研制剂生产商彻底解决析晶问题—开发稳定的“常温贴剂”。

三、消失多晶型的“元凶”—构象多晶型

上市后产品中，突然意外出现的更稳定晶型FormII，与在药物研发阶段唯一存在的晶型Form I，是构象多晶型。Form I和Form II晶型具有相似的氢键作用链及空间排列方式，但造成晶型不同的最大的区别是噻吩环（图2b所示）的随机位置的区别即“构象不同”。（如大学有机化学实验中，大家都玩过的环己烷船式构象和椅式构象模型）。特别讽刺的是，制药史上第一个因为“消失多晶型”撤市的药物“利托那韦”，也是因为突然出现一种更稳定的“构象多晶型”，纵然有“前车之鉴”，罗替高汀依然被动“踩坑”，成为历史上第二个因相似的“新晶型出现”引发的药品质量问题而撤市。

图2 a) 罗替高汀的化学分子式；b) 罗替高汀两种构象，红色是Form I的构象；蓝色是Form II的构象

构象多晶型的定义是指分子构象的不同导致晶体结构不同的晶体形式（但晶体的排列方式是相同的），而堆积多晶型是指刚性分子或固定构象的柔性分子在不同晶体结构中的“排列方式不同”的晶体形式。一句话简单概括构象多晶型：砌房子的图纸（分子的排列方式）没变，变形的砖（构象）堆砌的房子（晶型），叫构象多晶型。

图3 堆积多晶型和构象多晶型的示意图

四、重回市场—更改制剂处方

2020年12月CDE发布了《化学仿制药透皮贴剂的技术指导原则（试行版）》中强调：“研究者应根据辅料与材料的特性以及在制剂中的用途，对辅料与材料的功能性相关指标进行研究。” API的晶型不一样，与辅料尤其是抑晶剂（通常为高聚物）聚合作用的方式不一样，因此重新开发罗替高汀的贴剂，需要重新筛选高聚物及高聚物比例抑制结晶，初筛的方法：

a）将原料药制成过饱和的溶液；b）向过饱和溶液中加不同的聚合物；c）记录析晶的时间，析晶所需时间越长，则该聚合物抑制结晶作用效果越好。更进一步确定处方中抑晶能力，则可通过XRD、DSC、显微镜和光谱法，选择专属的方法评不估同处方中晶体析出及生长的速率，从而评估高聚物抑制析晶的能力。

罗替高汀用了大概4年时间重回市场，新的透皮贴剂处方（在常温下稳定的贴片），人体BE实验证明与刚上市的贴片以及“冷链贴片”生物等效（图4）。Neupro于2012年获FDA和EMA再次批准上市，至此EMA市场上的“过渡期间片剂”-冷链贴片完全被替换。2018年中国批准进口，销售市场前景好。重回市场，归来还是那个“少年”。

图4 新制剂处方BE实验对比图

结束语：罗替高汀是制药历史上第二个因为晶型问题而导致撤市的“上市药品”。第一个也是最著名的晶型转晶问题导致撤市的是“利托那韦”。二者有很多相似的地方：第一. 研发至上市均只发现一种晶型；第二，.新晶型出现后，一段时间内，之前长期稳定存在的晶型突然消失了，即无法通过之前的方法制备得到（这也是消失多晶型说法的来源）；第三，同样是某“未知因素”触发出现了更稳定的“构象多晶型。最后，殊途同归，科学家们通过系统晶型-制剂研究，均将产品重新推回市场。虽然突发的晶型转晶导致的药品质量问题对产品市场及患者造成的负面的影响无法挽回，但“做药人”让“好药”能重回市场，其科学的精神和执着的态度，值得钦佩。

参考文献

[1] Buar D K, Lancaster R W , Bernstein J . Disappearing polymorphs revisited.[J].Angewandte Chemie International Edition, 2015, 54(24):6972–6993.

[2]Bauer J, Spanton S , Henry R , et al. Ritonavir: An ExtraordinaryExample of Conformational Polymorphism[J]. Pharmaceutical Research, 2001,18(6):859-866.

[3] European Medicines Agency. 2009. Scientificconclusions and grounds for the amendment of the marketing authorisation ofNeupro presented by the EMEA. Accessed June 14, 2015, at: http://www.ema.europa.eu/docs/enGB/document library/EPAR - Scientific Conclusion/human/000626/WC500026400.pdf

[4] Rascol, O. & Perez-Lloret, S. Rotigotine transdermaldelivery for the treatment of Parkinson’s disease. Expert Opin. Pharmacother. 10, 677–691 (2009).

[5] J.P. Elshoff, L. Timmermann, M. Schmid, C. Arth, M. Komenda, M.Brunnert, L. 696 Bauer, Comparison of the bioavailability and adhesiveness ofdifferent rotigotine transdermal patch formulations, Curr. Med. Res. Opin. 29(2013) 698, 1657–1662.