今年以来，随着CAR-T药企陆续登陆资本市场以及新药上市申请的先后提交，国内CAR-T市场可谓劲头十足。然而放眼全球，近期CAR-T疗法却因“临床试验中接连出现患者死亡”而被泼了盆冷水。
8月18日，据外媒报道，生物制药公司Poseida正在进行的一项 CAR-T临床试验因发生患者死亡而被FDA叫停，Poseida股价因此遭遇暴跌。而仅一个月前，同样的事情还发生在知名细胞治疗公司Cellectis身上，其CAR-T临床试验同样因患者死亡而被FDA紧急暂停。
实际上，“CAR-T临床试验中出现患者死亡”早已不是新鲜事件。回顾来看，自CAR-T疗法诞生以来，包括Juno、Kite、Cellectis、Poseida等在内的细胞疗法先驱和明星公司，在这一问题上似乎都无一幸免。
以下，我们整理了那些在过去几年中出现的“CAR-T临床试验中患者死亡”事件。这些典型案例的背后，是CAR-T技术无法避免且在未来必将全力解决的现实难题，同时也是对当下正值风口的CAR-T疗法一个很好的警醒。
Poseida：距离首例患者给药仅三个月时间
对于7月份刚刚在纳斯达克上市的Poseida来说，危机来得有些快。
在向美国证券交易委员会提交的文件中，Poseida阐述了这一意外事件的始末：这是一名被诊断出患有转移性去势抵抗性前列腺癌的患者，此前曾接受过多种抗癌药物治疗均未成功。该患者于7月下旬加入 Poseida 的试验并注射了其CAR-T 候选药物P-PSMA-101，且在接受治疗7天后没有任何不良反应的迹象。但是，由于错过了第 10 天和第 14 天的随访（这期间患者出现症状且导致随后住院治疗），在接受治疗后第 19 天，患者死于肝功能衰竭。
目前，该患者的死亡原因尚未明确，Poseida给出的初步症状和可能性如下：
1、患者出现的症状与巨噬细胞活化综合征（MAS）一致。这是一种与CAR-T疗法相关的免疫系统潜在的致命过度激活，不过MAS也可能有其他原因，如感染和自身免疫性疾病；
2、患者出现视力模糊的症状，被诊断为葡萄膜炎。临床研究人员评估认为，这可能与 P-PSMA-101相关，但有待进一步调查。
这是P-PSMA-101临床试验中首次出现的患者死亡风波。Poseida表示，“迄今为止，这项临床试验没有其他视力下降、葡萄膜炎、MAS 或者肝功能衰竭的严重不良事件报告，没有细胞因子释放综合征或者神经毒性的报告。”
PSMA-101 是 Poseida 自体 CAR-T 候选药物，被当做治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的潜在治疗药物。该药靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA），并通过 Poseida 专有的 piggyBac DNA Modification System开发。根据该公司数据，该系统开发的候选药物具有高比例的干细胞记忆性 T 细胞（TSCM），而TSCM 具有更高的增殖能力，能在体内长期维持，在抗原的刺激下能迅速产生大量细胞因子，更有效地调节抗肿瘤和抗感染免疫。
2020年5月22日，P-PSMA-101完成首位患者给药，用于评估其对转移性去势抵抗前列腺癌患者的影响。彼时，Poseida首席执行官Eric Ostertag谈道：“......相信借助公司的专有平台和技术，我们将比该领域内的其他公司更有优势。我们的专有平台包括piggyBac DNA修饰系统和Cas-CLOVER基因编辑系统......”
不幸的是，仅仅三个月后，FDA就暂停了这一试验。目前，Poseida正在等待FDA的正式答复，并着手准备旨在恢复临床试验的建议。
Cellectis：三年，两次“死亡危机”
7月7日，法国知名公司Cellectis宣布其临床试验MELANI-01已被FDA叫停，原因在于在一名复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）患者在该公司 UCARTCS1A 细胞疗法的临床试验中死亡。
据悉，该患者在入组试验前已经接受过多种疗法但均失败。此次试验中，患者接受了2级剂量的UCARTCS1A治疗后，经历了等级未公开的CRS并在第25天死于心脏骤停。截至目前，针对该病例的临床评估仍在进行，有关该事件直接和潜在原因的更多细节也在收集中。
值得注意的是，在这一事件发生之前，Cellectis已经决定扩大1级剂量（DL1）的患者入组数量。该公司表示，基于初步临床和转化数据，1级剂量可能是适合在试验扩展部分进一步评估的剂量，并可能是推荐的Ⅱ期剂量。
UCARTCS1是首个进入临床开发治疗MM的同种异体CAR-T疗法，也是Cellectis开发的第4个TALEN基因编辑同种异体CAR-T产品。如今来看，这一被寄予厚望CAR-T产品的研发之路，并不平坦。
而这也并非Cellectis首次遭遇“临川试验出现患者死亡”事件。时间拉回2017年9月4日，也就是在全球首个CAR-T产品 Kymriah获批上市的4天后，Cellectis在研异体CAR-T产品UCART123临床试验却因出现1例患者死亡而被暂停。
据悉，此次事件的对象是一名78岁患急性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)的患者，该患者在接受首次注射后8天去世，且期间被检测到细胞因子释放综合征（CRS）、肺部感染以及毛细血管渗漏综合征(CLS)。
就当时公布结果来看，业内认为UCART123出现的安全性问题包括但不局限以下几点：
1、该项目使用的是捐赠者的免疫细胞，而非自体免疫细胞，而异体免疫细胞会在受试者体内引起强烈的免疫反应,这也进一步使得确定细胞因子释放综合征的原因变得极为困难；
2、脱靶问题。CART123不但能识别和杀死白血病细胞，而且还会识别和杀伤带有CD123表达的正常细胞和组织，影响器官正常功能甚至导致器官功能衰竭;
3、高龄高危患者的临床入组体系。从前文来看，该患者已是78岁高龄、肺部感染且属于较难治并复发的BPDCN。这类患者因为病情严重且复杂，往往还有其它并发症，治疗起来本身就比较困难。
不过到2017年11月，在针对安全性问题做重新设计，修改了试验方案之后，FDA 解除了对 UCART123 的暂停。
Juno：4650万美元研发成本打水漂
类似的事件在CAR-T疗法先驱Juno的临床试验中同样发生过。
那还是2016年。这年7月，Juno公司CAR-T项目JCAR015的临床试验受试者因脑水肿而死亡，不过经历了仅几天的暂停后，FDA就同意重启了这一试验。然而，这之后仅几个月，又有三名患者在试验中相继死亡。
在第一次事件中，三名患者在JCAR015的II期临床试验中均死于脑水肿，且都是在氟达拉滨试验组中，因此Juno认为，此事故是由于氟达拉滨所致。如果停用氟达拉滨或改用环磷酰胺，基本上可以保障患者的安全。
“氟达拉滨可能促进了CAR-T细胞通过血脑屏障进入中枢神经系统，使得CD28zCAR的迅速扩增的能力和福达拉滨的作用产生协同效应，导致中枢的大量白血病细胞被迅速裂解，导致脑部水肿。”Juno彼时如此表示。
这一理由显然也说服了FDA，几天后Juno便得到了重启研究的绿灯。
然而该项目很快便就重蹈覆辙。2016年11月，JCAR015的II期临床试验的两位患者再次在出现严重脑水肿后死亡。
直到一年后的2017年11月，Juno公布该事故的详细调研结果指出：患者个人特异性和“产品变异性”是导致患者发生致命性脑部肿胀的根本原因。具体公布情况如下：
1、5名发生了脑水肿而最终死亡的患者中，两名患者血脑屏障完全破裂，但这些患者的脑组织中却并没有工程化的T细胞和其他免疫细胞。Juno仍认为，多个变量综合在一起，导致了对病人大脑的毁灭性影响；
2、出现脑水肿的患者年龄往往小于30岁，这些患者通常会在CAR-T细胞输注之前，曾接受氟达拉滨和环磷酰胺的强化治疗;
3、CAR-T细胞疗法是高度个性化的，每个病人都采用适合自己的CAR-T细胞。当CAR-T细胞迅速繁殖时，患者更有可能遭受严重的神经毒性和水肿。经过改良的免疫细胞通常在患者注射后12-14天内增殖。但是，在这次致命的试验案例中，患者注射后6-8天细胞开始扩张，比以往发生的时间早了一周。
总之，在历经两次死亡事件之后，Juno已主动叫停了JCAR015临床试验，4650万美元的研发成本也彻底打了水漂。
如何正确看待CAR-T疗法的安全性问题？
事实上，除了Juno公司，CAR-T疗法的另一大先驱Kate也曾在2015和2017年被曝出患者在临床试验中死亡的事件，因篇幅限制，这里就不作展开。
综合来看，CAR-T疗法公司在“患者死亡”事件上无一幸免的背后，目前公认的安全性问题主要有三个：
01细胞因子释放综合症（CRS）
这也被认为是CAR-T技术难以规避的头号风险。临床表现为高热、低血压、缺氧、多器官毒性等症状；平均出现时间为治疗后2天，平均持续时间7天。
前文JUNO的JCAR015导致的患者死亡就是因为癌细胞进入神经中枢系统，CAR-T细胞在炎症条件下也可以通过血脑屏障后与当地的癌细胞反应引起局部CRS；Cellectis公司的患者死亡原因推测也是严重CRS导致。
02脱靶效应
由于CAR-T抗原的靶向性非常强，无法区分表达相应抗原的肿瘤细胞和正常细胞，因此针对表达相应抗原的肿瘤细胞和正常细胞，都具有攻击性。脱靶会导致更为严重的毒副作用，这也就要求CAR-T治疗的靶点选取需要寻找更为严格的肿瘤特异性抗原作为靶点。
03神经毒性
其产生的原因有多种，包括患者脑白导致的脑部CRS、CAR-T在脑脊液中的异常扩增等。临床表现为意识混乱、惊厥和脑水肿等症状，可伴随或在细胞因子风暴之后发生。平均出现时间为治疗后4天，平均持续时间17天。
总之，当下来说，CAR-T疗法仍处于发展的早期阶段，细胞因子风暴、脱靶效应、神经毒性仍是三座难以逾越的“大山”。这些关键安全性问题的解决，是CAR-T药企们在未来很长一段时间内将面临的挑战。当然，虽然任何不良反应和死亡都是重大事件，这一过程中必须谨慎又谨慎。
但另一面，我们也应当冷静看待。作为当下肿瘤治疗领域的颠覆性疗法之一，CAR-T疗法必将在试错中不断突破前进。不要忘记，全球第一位接受CAR-T细胞治疗的白血病儿童Emily，自2012年接受治疗以来，已实现8年无癌生存！相信未来将有更多患者收益。
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