Nature揭秘血脑屏障的年龄相关变化

血脑屏障（BBB）是大脑和血液循环系统之间的屏障，其渗透性较低。人们普遍认为，BBB的完整性对于维持大脑功能是必须的。那么，BBB对某些外源示踪剂的透过情况，是不是完全代表了其屏障和运输功能的水平呢？

2020年7月1日，美国斯坦福大学医学院Tony Wyss-Coray课题组在《Nature》在线发表了最新成果，研究发现，随着年龄的增长，BBB的生理性运输功能减弱，其对血浆蛋白的摄取减少。

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2453-z

BBB并不是完全封闭的，它除了发挥屏障作用之外，还具有运输、免疫等功能。每次心脏搏动时，BBB都受到血液的冲击。这一过程可能导致局部转运、信号转导等事件的发生。作者对多种内源性血浆蛋白进行荧光标记后发现，内源性的循环蛋白在生理条件下可以渗透进入健康的大脑。

图片来源：Nature

为了探究BBB转运血浆蛋白的机制，作者对内皮细胞进行单细胞RNA测序，并将每个内皮细胞的摄取水平与基因表达谱联系起来。分析后发现，动静脉树内皮细胞对血浆蛋白的摄取存在梯度。其转运随着血管压力的降低而增加，在静脉摄取最多。

图片来源：Nature

随后，作者结合已经发表的大脑内皮细胞转录组老化数据进行富集分析，结果显示受体介导的转运功能(RMT)出现缺陷。并且，随着年龄的增长，脑内皮细胞的转运从配体特异性的RMT逐渐变为非特异性的囊泡转运。

图片来源：Nature

作者还通过抗体染色微血管的高分辨率显微镜量化了网格蛋白和囊泡随年龄的改变。他们发现，在年轻的小鼠中细胞网格蛋白更多，而在年老小鼠中，囊泡更多。此结果验证了：随着年龄的增长，非特异性的胞吞作用增加，而受体介导的特异性的内吞作用减少。

图片来源：Nature

通过评估血管密度、星形细胞覆盖率和周细胞覆盖率随年龄增长的改变，作者发现正常的衰老小鼠BBB中有周细胞缺失、异位钙化和功能障碍。这些变化伴随着Ⅰ型胶原和ALPL（一种转运负调节剂）的共定位。据此，作者使用了ALPL抑制剂进一步进行研究。结果表明，在ALPL抑制后，衰老的脑实质细胞中除转铁蛋白外的血浆吸收增加。

总的来说，作者发现了血浆蛋白在BBB中渗透的年龄相关性改变并阐述了其可能的机制，并且证明了ALPL在衰老相关的BBB功能改变中的作用。这些发现揭示了健康大脑的生理蛋白转运的机制，年龄相关血脑屏障功能障碍的机制，有助于临床选择更高效的给药方式。

参考资料：

[1]Physiological blood–braintransport is impaired with age by a shift in transcytosis