Nature最新研究：CAR-T治疗非复发性死亡，最大元凶竟是它！

该研究成果发表在了Nature Medicine上，荟萃分析包括来自18项临床试验和28项真实世界研究的7500多名患者的数据，据该项研究的作者称，这是迄今为止发表的关于CAR-T细胞治疗后非复发性死亡的最大研究。该研究中有超过5800名大B细胞淋巴瘤患者，涉及CAR-T细胞疗法包括Yescarta、Kymriah和Breyanzi。此外还有近1200名多发性骨髓瘤患者，涉及CAR-T细胞疗法有Abecma和Carvykti。

研究小组发现，在574例报告的非复发死亡中，有50.9%归因于感染，其次是继发性恶性肿瘤（7.8%）和心血管/呼吸系统疾病（7.3%）。另外，CAR-T细胞疗法的CRS、ICANS和HLH导致的NRM的占比并不高（总体占11.5%）。

MSK研究人员Rejeski博士表示：“这些发现既是好消息也是坏消息，好消息是CAR-T细胞疗法的CRS、ICANS导致的死亡率占比低，这是自CAR-T细胞疗法首次引入以来可喜的进展。我们怀疑感染起的作用比以前认为的要重要。尽管如此，我们没想到感染是非复发死亡率的突出驱动因素。”

为了将高感染相关的NRM放入背景中，还需要注意的是，这项研究荟萃分析中包括的许多研究发生在新冠肺炎疫情期间，在报告的病原体感染相关死亡中，超过一半是由新冠肺炎引起的，这可能一定程度上影响了观察到的NRM率。不过，该研究的作者David Cordas dos Santos指出“当研究人员观察新冠肺炎前后的非复发死亡时，他们并没有看到死亡率的巨大变化”。同时，他又补充了另一种可能性，即临床医生本可以更好地管理细胞疗法的副作用，而新冠肺炎掩盖了这些影响。

接受CAR-T细胞治疗的患者感染风险增加是有诸多因素的。Rejeski博士提到了4个影响因素。一个是血液系统恶性肿瘤固然会影响免疫功能，引发免疫失调；另一个是患者在接受CAR-T治疗前接受过多次治疗，这会导致累积性免疫功能障碍。此外，患者经常接受免疫抑制剂治疗免疫相关副作用，尤其是高剂量皮质类固醇，这也会一定程度提升感染率。最后，清淋可以清除T细胞和中性粒细胞，并且CAR-T细胞本身不仅靶向恶性B细胞，还靶向患者自身的B细胞库。整体而言，潜在的免疫抑制是多因素的，且是深远长期的。

同时，他还提到，鼓励对NRM进行更有条理和强制性的报告，除了CRS和ICANS之外，还关注感染和继发性恶性肿瘤。

对此，博生吉创始人杨林博士也同样表示：“针对这一研究结果，清淋操作可能是导致高感染率的一个因素，但不能简单地将其完全归因于清淋操作。清淋操作会削弱患者的免疫系统，使得他们更容易受到病原体的侵袭，但其他因素如患者本身的基础健康状况、治疗环境的卫生条件、CAR-T细胞输注后的免疫反应等也可能起到一定作用。”

同时，杨林博士还指出了这一数据对药企和监管机构的意义。对于药企来说，其能够成为企业改进CAR-T的重要参考，药企可能会加大研发投入，探索降低感染风险的新方法和技术，例如优化清淋操作的方案、开发辅助的抗感染药物或免疫调节剂等。同时，药企在市场推广和患者教育方面也需要更加谨慎，如实告知患者治疗可能带来的感染风险，并提供相应的风险管理建议。

对于监管机构而言，这可能会促使其加强对CAR-T疗法临床应用的监测和评估，进一步完善相关的监管标准和指南，以确保患者的安全和治疗效果。例如，可能会要求药企在临床试验和实际应用中更严格地监测感染情况，采取更有效的预防和控制感染的措施，并及时报告相关数据。

除此之外，继发性癌症一直是CAR-T治疗颇受关注的焦点。此前，FDA已经要求CAR-T细胞疗法添加黑框警告，加之媒体的报道，给人的印象是继发性恶性肿瘤是CAR-T细胞疗法最相关的并发症之一。但Rejeski博士认为，它仅仅占非复发死亡的8%左右，并且很难得出CAR-T细胞疗法本身是第二原发性癌症的主要驱动因素的结论。因为接受治疗的患者在此前曾接受大量化疗，另外有研究也表明理论上可归因于CAR-T相关诱变的T细胞恶性肿瘤极为罕见（<0.1%的患者）。

整体而言，这一研究报道强调了CAR-T细胞治疗后感染并发症的重要性，同时也给业内及监管机构提供了参考依据。相信在多方的共同努力之下，未来CAR-T细胞疗法将会更上一层楼。

2.https://endpts.com/infections-are-major-cause-of-non-relapse-deaths-after-car-t-cell-therapy-study-shows/

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