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技术 | PARP抑制剂与癌症治疗

PARP DDR 癌症
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07/19
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PARP和DDR通路：PARP抑制剂与癌症治疗

我们的细胞及其所包含的DNA时刻受到来自外部因素（如电离辐射、紫外线和环境毒素）的攻击。内部细胞过程也可能产生代谢产物，例如活性氧物质，对DNA造成损害。


大多数情况下，DNA损伤会导致DNA分子永久性改变，包括DNA错配、单链断裂（SSBs）、双链断裂（DSBs）、交联或碱基或糖的化学修饰。如果不加以修复，DNA损伤可能导致基因组不稳定、突变、异常转录以及致癌转化。


01

PARP/DDR通路与药物发现

幸运的是，细胞也进化出了多种修复受损DNA的途径，统称为DNA损伤响应（DNA damage response DDR）。修复机制的选择取决于损伤的性质以及损伤发生在线粒体DNA还是核DNA中。这些机制已被广泛研究（1,2）。最近，大量关注集中于由ADP-核糖基化酶——poly (ADP-ribose) polymerase 1（简称PARP-1）介导的修复SSBs和DSBs的通路。


02

什么是PARP-1？

PARP-1属于PARP蛋白质家族的一员，大部分成员位于细胞核内。尽管这些蛋白质的功能各异，但它们都具有一些共同的基序，包括一个DNA结合域、一个保守的催化域和一个由胱天蛋白酶（caspase）切割的域（3-6）。当PARP-1与受损DNA中的SSB或DSB结合时，其构象发生变化，并合成聚(ADP-核糖)或PAR链，同时消耗NAD+。这些附着在PARP-1底物（包括PARP-1自身）上的PAR链会触发其他酶的活动，控制包括DNA修复在内的多种细胞反应（7）。


PARP-1在各种细胞死亡形式中的作用已经被广泛研究。虽然涉及多个复杂的途径，但其作用机制通常包括所谓的“自杀性蛋白酶”作用，这些蛋白酶将PARP-1切割成特定的小片段，每个片段分别调控独特的细胞死亡通路（4）。最著名的例子是caspase-3或caspase-7切割PARP-1，从而抑制DNA修复过程，最终导致程序性细胞死亡或凋亡（4）。


03

合成致死性

考虑到PARP-1在修复受损DNA中的重要性，人们可能会觉得投入大量精力开发PARP-1抑制剂似乎自相矛盾。然而，在癌症治疗中，放射疗法或化疗都是设计通过破坏肿瘤细胞的DNA使其到达无法避免死亡的程度。在这种情况下，阻止细胞自然的DNA修复机制发挥作用是理想的。此外，对于由一个或多个DDR通路缺陷引起的癌症，肿瘤细胞分裂速度更快，且相比正常细胞只拥有部分功能性的DDR相关酶。这种差异使得利用特定DDR抑制剂以“合成致死性”的方式更容易靶向并摧毁肿瘤细胞，同时保护正常细胞不受伤害（8,9）。


首批获得临床批准的PARP抑制剂就是利用合成致死策略来治疗由BRCA突变引发的乳腺癌和卵巢癌（10）。目前大多数PARP-1抑制剂通过与PARP-1的催化域结合，抑制底物上PAR链的添加，并将PARP-1困在DNA损伤位点（9）。被困住的PARP-1会阻止DNA复制，导致基因组不稳定。进一步来说，这些复制缺陷细胞释放出胞浆DNA，激活适应性免疫反应，从而消灭肿瘤细胞（9）。


尽管过去十年我们对PARP抑制剂的工作原理有了显著的理解提升，但仍有许多知识需要探索。诸如对PARP抑制剂的抗药性问题以及PARP抑制剂联合化疗治疗效果参差不齐等挑战（9），必须在临床环境中解决，以改善治疗结果。进一步的研究应能细化治疗策略，最大限度地发挥这一有前景的抗癌药物类别的潜力。

参考文献：（上下滑动浏览）


  1. Chatterjee, N. and Walker, G.C. (2017) Mechanisms of DNA damage, repair and mutagenesis. Environ. Mol. Mutagen. 58(5), 235–263.

  2. Li, L-Y. et al. (2021) DNA repair pathways in cancer therapy and resistance. Front. Pharmacol. 11, 629266.

  3. Boulares, A.H. et al. (1999) Role of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) cleavage in apoptosis. J. Biol. Chem. 274(33), 22932–22940.

  4. Chaitanya, G.V. et al. (2010) PARP-1 cleavage fragments: signatures of cell-death proteases in neurodegeneration. Cell Commun. Signal. 8, 31.

  5. Morales, J.C. et al. (2014) Review of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) mechanisms of action and rationale for targeting in cancer and other diseases. Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. 24(1), 15–28.

  6. Bai, P. (2015) Biology of poly(ADP-ribose) polymerases: The factotums of cell maintenance. Mol. Cell 58, 947–958.

  7. Ko, H.L. and Ren, E.C. (2012) Functional aspects of PARP1 in DNA repair and transcription. Biomolecules 2, 524–548.

  8. Cheng, B. et al. (2022) Recent advances in DDR (DNA damage response) inhibitors for cancer therapy. Eur. J. Med. Chem. 230, 114109.

  9. Wicks, A.J. et al. (2022) Opinion: PARP inhibitors in cancer—what do we still need to know? Open Biol. 12, 220118.

  10. Faraoni, I. and Graziani, G. (2018) Role of BRCA mutations in cancer treatment with poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors. Cancers 10, 487.



相关资源：

点击图片查看PARP/DDR通路药物研发解决方案。







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