小核酸药物高开低走再爆发！_摩熵医药(原药融云)

小核酸药物高开低走再爆发！

在过去的40年里，小核酸药物的发展经历了一段跌宕起伏的历程。起初，这一领域因其巨大的治疗潜力而备受瞩目，但随后由于技术挑战和市场波动，发展步伐一度放缓。然而，通过不断的技术迭代，特别是核酸化学修饰和递送技术的创新，小核酸药物逐渐克服了早期的障碍。如今，已有多款小核酸药物成功上市，并在多个治疗领域展现出卓越的疗效，从罕见病到慢性疾病，从肿瘤治疗到遗传性疾病，小核酸药物的应用前景日益广阔。这些突破不仅证明了小核酸药物在现代医学中的重要地位，也为未来的药物研发和治疗提供了新的方向和希望。

1998年，小核酸药物领域迎来了一个重要的里程碑：Ionis公司开发的反义寡核苷酸（ASO）药物Vitravene（Fomivirsen）获得美国FDA的批准，成为史上第一款小核酸药物。这一突破性进展迅速吸引了众多制药巨头的关注，罗氏、默克、辉瑞、赛诺菲等纷纷投入巨资，期望在这一新兴领域占据先机。

然而，小核酸药物的发展并非一帆风顺。尽管一开始备受瞩目，但技术的不成熟和市场的不确定性很快显现出来。首先，Fomivirsen因销售额远低于预期，在2003年不得不退出市场。紧接着，其他几个备受期待的小核酸药物管线也在临床试验中遭遇失败，这一连串的挫折使得小核酸药物领域的热度迅速降温，甚至一度跌入谷底。在这一过程中，许多投资者和企业不得不选择退出，资金的撤离进一步加剧了这一领域的困境。

（图片来源：丁香园Insight 医药交易数据《心血管领域药物重回主赛道小核酸药物表现抢眼》）

尽管小核酸药物领域在早期经历了诸多挑战，Ionis公司作为该领域的先驱，始终坚持不懈。2013年，Ionis公司迎来了重要的突破，其开发的第二款产品Mipomersen（Kynamro）获得批准，用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症，这一成就再次证明了小核酸药物的巨大潜力和临床价值。

Ionis、Sarepta和Alnylam等公司的持续创新和不懈努力，推动了小核酸药物在随后几年的迅猛发展。其中，Nusinersen（商品名Spinraza）这款年销售额超过20亿美元的重磅药物，不仅在孤儿药市场取得了显著成就，还获批了超过十个适应症，显示了小核酸药物在复杂疾病治疗中的独特优势。这些突破使得小核酸药物重新获得了产业界的认可，并再次成为众多跨国制药公司（MNC）战略布局的重点。

然而，正当小核酸药物领域蓄势待发之际，新冠疫情的爆发给全球经济带来了巨大冲击，同时，mRNA技术因其在新冠疫苗中的卓越表现而迅速崛起，暂时转移了公众和资本对小核酸药物的关注。

2023年，随着新冠疫情的逐渐平息，MNC们开始重新审视并加大对小核酸药物的投入。从医药产业的长远发展来看，小核酸药物通过直接作用于基因层面，代表了一次技术飞跃。如果这项技术能够进一步成熟，它将有可能突破当前的医疗极限，为人类健康带来革命性的改变。小核酸药物无疑将成为医药领域的下一座待开采的金矿，未来有望诞生更多药王级重磅产品。

一、小核酸药物优势

小核酸药物的诞生，为现代医学带来了一场革命。它们能够通过主动设计药物序列，精确靶向并沉默疾病相关基因，从而在治疗机制上提供了一种全新的选择。与传统药物相比，小核酸药物展现出了多重显著优势：

1.靶点广泛：

小核酸药物可以选择性地对不可成药的人类和病毒基因组进行药物治疗，极大地丰富了药物靶点的选择范围。

2.研发周期短：

与传统的小分子化学药和抗体类药物相比，小核酸药物的研发周期相对较短，能够更快地进入临床试验和市场。

3.研发成功率高：

小核酸药物的研发成功率较高，部分原因是其设计和合成过程相对简单，且可以通过碱基互补配对原则进行设计。

4.治疗效果持久：

小核酸药物通过直接作用于mRNA或pre-mRNA，能够长期调控基因表达，从而提供持久的治疗效果。

5.治疗领域广：

小核酸药物的应用领域广泛，包括遗传病、罕见病、肿瘤、炎症类疾病、代谢类疾病等，具有广阔的市场前景。

6.设计灵活性：

小核酸药物可以通过碱基互补配对设计，降低筛选成本，并且可以根据需要设计不同的序列以靶向不同的基因。

7.减少副作用：

由于小核酸药物作用于基因表达层面，可以减少对正常细胞的影响，从而降低副作用的发生。

8.递送技术的进步：

随着递送技术的发展，如LNP（脂质纳米颗粒）和GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）系统，小核酸药物的递送效率和靶向性得到了显著提升。

9.化学修饰的优化：

通过化学修饰，如磷酸骨架、核糖环修饰、2-羟基修饰等，可以提高小核酸药物的稳定性和核酸酶抗性，降低免疫原性。

10.适应症的多样性：

小核酸药物的适应症分布广泛，涵盖了肿瘤、遗传病、感觉器官疾病、心血管系统疾病、消化道和新陈代谢疾病等多个疾病领域。

11.潜在的治愈性：

某些小核酸药物，如用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，显示出潜在的治愈性，能够显著改善患者的生活质量。

这些优势使得小核酸药物在现代医疗领域中具有重要的应用价值和广阔的发展前景。

二、小核酸药物市场现状

小核酸药物的产业链是一个复杂而精细的系统，涵盖了从上游的核酸单体和试剂生产，到中游的新药研发及药品生产，再到下游的产品商业化服务患者的各个环节。这一产业链的每一个部分都至关重要，共同推动着小核酸药物从实验室到市场的转化。

在上游，核酸单体和试剂的生产是小核酸药物研发的基础。这些关键原材料的供应不仅决定了药物研发的起点，也影响着最终产品的质量和成本。然而，目前这一环节在很大程度上依赖进口，生产工艺、技术专利及设备仪器的进口依赖性极高，这无疑增加了产业链的复杂性和成本。

中游环节则聚焦于新药的研发和药品的生产。这一阶段需要高度的技术创新和精细的工艺控制，以确保药物的有效性和安全性。随着小核酸药物研发的不断深入，中游环节的技术壁垒和生产挑战也在不断增加。

下游环节则涉及产品的商业化和患者服务。CDMO公司在这一环节扮演着重要角色。他们提供的研发外包服务不仅有助于降低研发成本，还能加速药物的研发进程，推动国内小核酸药物行业的快速发展。

总体来看，小核酸药物产业链的每一个环节都紧密相连，相互依赖。尽管当前还存在诸多挑战，如进口依赖性高、技术壁垒等，但随着技术的不断进步和国内外企业的共同努力，小核酸药物产业链的国产替代之路正逐步展开，未来有望实现更广泛的自主可控和技术创新。

（图片来源：Frost & Sullivan《核酸药物市场产业现状与未来发展报告》）

（图片来源：清华五道口《小核酸药物行业图谱》）

小核酸药物市场的崛起，无疑是近年来医药领域的一大亮点。自2016年两款重要的反义寡核苷酸（ASO）药物上市以来，这一市场逐渐打破了长久以来的沉寂，开始展现出强劲的增长势头。根据弗若斯特沙利文的统计数据，全球小核酸药物市场规模从2016年的微不足道的0.1亿美元，急剧增长至2021年的32.5亿美元，年复合增长率高达惊人的217.8%。

这一增长不仅反映了小核酸药物在临床应用中的突破，也预示着其在未来医疗健康领域的巨大潜力。随着更多临床阶段的小核酸药物陆续上市，特别是那些针对患者群体庞大、需求迫切的适应症的药物，如乙型肝炎的潜在治愈性药物，小核酸药物的市场前景更加广阔。这些药物不仅能够为患者提供新的治疗选择，也将进一步推动整个市场的快速发展。

展望未来，预计到2025年，全球小核酸药物的销售额将突破100亿美元大关。这一预测不仅基于当前市场的强劲增长趋势，也考虑到了小核酸药物在研发管线中的丰富储备，以及其在治疗多种疾病中的潜力。随着技术的不断进步和临床试验的深入，小核酸药物有望在更多疾病领域展现其独特的治疗效果，从而满足更多患者的治疗需求。

此外，小核酸药物的市场增长也得益于其在药物设计和治疗机制上的独特优势。与传统的小分子药物和抗体药物相比，小核酸药物能够直接作用于基因层面，通过调控基因表达来治疗疾病。这种精准的治疗方式不仅提高了治疗效果，也减少了副作用，为患者带来了更多的治疗希望。

总之，小核酸药物市场的快速发展是医药科技进步和临床需求增长的必然结果。随着更多创新药物的上市和市场接受度的提高，小核酸药物有望在未来几年内成为医药领域的重要支柱，为全球患者带来更多的治疗选择和健康福祉。

（图片来源：Frost & Sullivan《核酸药物市场产业现状与未来发展报告》）

尽管我国小核酸药物市场目前仍处于发展的早期阶段，但巨大的患者人群基数和未满足的临床需求为这一领域提供了广阔的发展空间。随着国内核酸药物技术的不断进步和企业的逐步成熟，预计到2030年，我国小核酸药物市场将达到100亿元的规模，迎来一个快速发展期。

在全球范围内，小核酸药物领域的商业活动同样活跃。2023年，全球小核酸领域共发生了31起重要的商务拓展（BD）交易，总披露金额高达约85亿美元，同比增长了惊人的371%。这一数据不仅显示了小核酸药物市场的热度，也反映了跨国制药巨头对这一领域的高度重视。罗氏以28亿美元引入Alnylam的降压药物zilebesiran，GSK以10亿美元从强生引入Arrowhead的乙肝siRNA药物JNJ-3989的全球权益，这些交易案例充分展示了大药企在小核酸药物领域的战略布局和投资热情。

进入2024年，我国小核酸药物领域的国际合作也取得了显著进展。1至4月，国内共发生了两起重要的出海授权交易，披露总金额达到了61.65亿元，占2024年前4个月出海授权总金额的66%。其中，舶望制药与诺华就心血管领域的RNAi疗法达成了两项独家许可合作协议，而瑞博生物则与德国勃林格殷格翰共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的小核酸创新疗法。这些合作不仅为国内小核酸药物企业带来了资金和技术支持，也为我国小核酸药物的国际化发展奠定了坚实的基础。

总体来看，无论是国内市场的快速发展，还是国际合作的积极推进，小核酸药物领域都展现出了巨大的潜力和活力。随着技术的不断突破和市场的持续扩展，小核酸药物有望在未来几年内成为医药领域的重要支柱，为全球患者带来更多的治疗选择和健康福祉。

自2016年小核酸药物领域进入快速发展期以来，截至2024年5月，已有19款小核酸药物成功获批上市。其中，遗传罕见病是获批最多的适应症类别，共有15款药物专注于这一领域。此外，还有3款药物针对眼科疾病，1款药物用于治疗心血管疾病。这些药物的获批不仅丰富了小核酸药物的应用范围，也为相关疾病的治疗提供了新的选择和希望。

（图片来源：医麦客星耀研究院《mRNA与小核酸药物发展白皮书2023-2024》）

三、小核酸药物市场发展趋势

近年来，小核酸药物市场呈现出显著的增长趋势，吸引了众多制药巨头的关注和投资。制药公司如葛兰素、诺和诺德、武田等纷纷布局小核酸药物领域，推动了市场的快速发展。2023H1全球上市小核酸药物营收合计达20.92亿美元。

其中Biogen与Ionis合作研发的Spinraza（nusinersen）在2022年实现了17.94亿美元的销售额，在2023年上半年销售额达到了8.8亿美元。

而Alnylam的Amvuttra在2023年上半年的销售额也达到了2.34亿美元，显示出强劲的市场表现。此外，Sarepta Therapeutics和Ionis等公司也在不断扩展其小核酸药物产品线，推动了营收的增长。随着递送技术的突破和临床在研管线的扩展，预计到2024年，全球小核酸药物市场规模将达到86亿美元。制药公司在小核酸药物领域的积极布局和不断增长的市场需求，预示着这一领域将迎来更加广阔的发展前景。

（图片来源：细胞基因治疗前沿）

当前，中国小核酸药物行业正处于一个关键的战略机遇期。随着关键技术的不断突破和重磅品种的陆续涌现，核酸产业正迎来一个爆发性的发展阶段。尽管国内小核酸药物企业普遍起步较晚，但它们的发展势头迅猛，正通过不断的技术创新和研发投入，迅速缩小与国际先进水平的差距。

多家国内企业已经在小核酸药物领域形成了自己的核心技术平台，并展现出显著的竞争优势。例如，瑞博生物、圣诺医药、中美瑞康等公司不仅在技术研发上取得了重要进展，还在临床试验和市场推广方面取得了显著成效。这些企业通过自主研发和国际合作，逐步构建起从基础研究到商业化生产的完整产业链，为占领国内市场的蓝海做好了充分准备。

此外，国内小核酸药物企业还在积极拓展国际市场，通过与国际制药巨头的合作，进一步提升自身的技术水平和市场竞争力。这种内外兼修的发展策略，不仅有助于推动国内小核酸药物产业的快速发展，也为全球小核酸药物市场注入了新的活力。

总体来看，中国小核酸药物行业正展现出强大的发展动力和广阔的市场前景。随着技术的不断成熟和市场的持续扩展，预计未来几年内，国内小核酸药物企业将在全球医药领域占据更加重要的地位，为患者提供更多创新和有效的治疗选择。

四、未来展望

小核酸药物的未来发展前景正在变得日益广阔，随着技术进步和市场需求的不断增加，这一领域的增长势头愈发强劲。预计到2025年，全球小核酸药物市场规模将突破100亿美元，其中RNA干扰（RNAi）疗法的快速增长尤为引人注目。这一增长不仅得益于递送系统的技术突破，这些创新极大地提升了小核酸药物的递送效率和靶向性，使其在肿瘤、慢性病、眼科疾病和代谢疾病等多个治疗领域展现出巨大的应用潜力。

尽管在序列设计、合成修饰和大规模生产等方面仍存在挑战，但国家政策的支持和多方联动合作为小核酸药物的研发和产业化提供了坚实的基础。政策的鼓励和资金的投入，加上科研机构与企业的紧密合作，正在推动小核酸药物技术不断向前发展。

同时，国际大药厂的积极布局和对CDMO服务需求的增加，进一步加速了小核酸药物领域的快速发展。这些制药巨头通过战略投资和合作，不仅加速了药物的研发进程，还促进了生产工艺的优化和规模化生产，为小核酸药物的商业化铺平了道路。

综合来看，小核酸药物有望成为继小分子药物和抗体药物之后的第三代颠覆性新疗法。其在精准医疗和个性化治疗方面的潜力，预示着未来将在医药领域扮演越来越重要的角色，为全球患者带来更多的治疗选择和健康福祉。

参考资料

1.医麦客《mRNA与小核酸药物发展白皮书2023-2024》

2.清华五道口《小核酸药物行业图谱》

3.丁香园Insight 医药交易数据《心血管领域药物重回主赛道小核酸药物表现抢眼》

4.Frost＆Sullivan《核酸药物市场产业现状与未来发展报告》

本文转载自会会药咖