南方医科大学附属珠江医院血液科总结的CART细胞疗法“珠江方案”，助力患者高质量治愈

2024/11/26

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南方医科大学珠江医院血液科

大B细胞淋巴瘤（LBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，约占NHL病例的40%~50%，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤以及滤泡性淋巴瘤等类型。尽管大多数LBCL患者对传统治疗方案反应较好，仍有约40%的患者在治疗后发生疾病进展或复发（R/R LBCL）。这类患者的预后较差，传统化疗或自体造血干细胞移植的总体疗效欠佳。

在肿瘤治疗领域，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法已获得令人瞩目的成绩，尤其是淋巴瘤治疗方面。2021年，国家药品监督管理局（NMPA）批准CD19 CAR-T细胞疗法阿基仑赛（axi-cel）用于治疗曾接受二线或以上系统性治疗的R/R LBCL成人患者，这是中国首款获批上市的CAR-T细胞疗法。CAR-T细胞疗法的引入为复发/难治性及高危LBCL患者带来了新的治疗希望。根据临床研究数据，对于三线及以上R/R LBCL患者，采用CAR-T细胞疗法后的2年OS率达到50%。在南方医科大学附属珠江医院血液科治疗中心，axi-cel治疗LBCL患者的总缓解率（ORR）达到了80.95%，完全缓解率达到66.67%，长期生存数据正在持续观察中，预期结果同样较为乐观。

南方医科大学附属珠江医院血液科治疗中心在国内率先开展了CAR-T细胞治疗技术，并创新推出的以CAR-T细胞疗法为核心的“珠江方案”，实现了患者的全程化管理，在临床实践中取得了显著成效。近日，科室主任李玉华教授分享了“珠江方案”，从患者筛选到维持治疗，全方位助力CAR-T细胞治疗。

早期筛选，全程化管理第一步

CAR-T细胞疗法是治疗淋巴瘤的“核武器”，关键在于如何将其疗效最大化。全程化管理最核心的环节是患者筛选。根据现有研究，CAR-T细胞疗法的前移有助于进一步提高LBCL的治愈率。在ZUMA-12研究中，axi-cel作为1.5线治疗方案应用于LBCL患者，3年无进展生存率（PFS）为75%，OS率为81%。即将开展的ZUMA-23研究，将CAR-T细胞疗法用于LBCL的一线治疗，预计其结果将更加令人振奋，有望实现80%~85%的生存率。axi-cel已在中国获批用于一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人LBCL患者。这是中国首个且目前唯一获批用于LBCL二线适应症的CAR-T细胞疗法。因此，通过早期筛选出高危LBCL患者，并尽早启动CAR-T细胞疗法，能显著提高治疗效果。

在中心，临床医生对高危LBCL患者有明确的标准。例如，IPI评分为3-5分、肿瘤直径超过7.5公分、存在两个以上的结外病灶，或伴有TP53突变的LBCL患者，均为早期启动CAR-T治疗的重点人群。通常在患者接受两疗程治疗后进行评估，如疗效欠佳，将尽快将其转入CAR-T细胞疗法。未来，CAR-T细胞疗法有望在LBCL的一线治疗中发挥重要作用。尽管并非所有患者都适合在一线使用CAR-T细胞疗法，但对于高危患者而言，一线治疗尤为关键，这将为患者带来更佳的生存结局。

个性化桥接治疗提升疗效

南方医科大学附属珠江医院血液科治疗中心早期经验提示，对于存在较大肿块的LBCL患者，未进行桥接治疗便直接实施CAR-T疗法的疗效有限。因此，如今对于大多数LBCL患者，尤其是肿块直径大于5cm者，桥接治疗已成为必不可少的措施。通过桥接治疗，可进一步降低LBCL患者的肿瘤负荷，与CAR-T细胞疗法形成协同效应，从而实现更理想的疗效。同样，针对疾病进展期的LBCL患者，桥接治疗也是关键环节。在此类情况下，CAR-T细胞疗法前的多学科团队（MDT）评估至关重要。评估后，临床医生将根据患者的具体病情，制定个体化桥接治疗方案。比如，对于伴有脏器压迫的单一孤立性肿块的LBCL患者，通常选择放疗作为桥接策略；而对于全身性多发肿块的LBCL患者，维泊妥珠单抗（Pola）联合其他药物的方案更为适用。如果LBCL患者对化疗敏感，临床医生多选择Pola-R-Gemox方案；若LBCL患者对化疗不敏感，则可考虑Pola联合靶向药物如BCL-2或BTK抑制剂。这类低毒性治疗方案不仅能够进一步降低肿瘤负荷，还能增强CAR-T细胞疗法的疗效。

通过这种综合管理模式，临床团队能够最大限度地提高LBCL患者接受CAR-T细胞疗法的治疗效果，同时保障治疗的安全性。

维持治疗，实现疗效最优化

很多高危的患者需要进行维持治疗。特别是对于多线复发的LBCL患者，或在高肿瘤负荷状态下及疾病进展时接受CAR-T细胞疗法的患者，尤其是那些存在多处结外侵犯或大包块的病例，实施维持治疗显得尤为必要。个体化的联合治疗不仅可以显著增强CAR-T细胞疗法的疗效、预防疾病复发，还能最大限度减少治疗相关的毒副作用。

在维持治疗过程中，治疗策略应当个体化。临床医生需根据LBCL患者的基因突变情况进行评估，以确定适合的治疗方案。如果LBCL患者表现出MCD型特征，可考虑使用BTK抑制剂；若患者的PD-L1表达水平较高，则可以采用PD-1抑制剂的联合治疗策略。对于无法明确分型的患者，亦可考虑使用来那度胺等治疗方案。

CAR-T细胞疗法已初步开启了临床应用的新篇章，但未来仍有诸多值得探索的方向。

首先，新靶点的开发具有巨大潜力，除了目前广泛应用的CD19靶点，CD20、CD22、CD79b等新靶点的研究也逐渐成为热点。此外，多靶点CAR-T细胞疗法，如双靶点或三靶点疗法，代表了未来发展的重要趋势。同时，CAR-T细胞疗法与新兴技术的联合应用也备受瞩目。本中心正在研究CAR-T细胞疗法联合疫苗的治疗策略，此方案不仅具有良好的安全性与持久性，还能与CAR-T疗法形成协同效应。未来，CAR-T细胞疗法结合其他新兴技术或将进一步提升在LBCL等血液肿瘤中的疗效。

在提升疗效的同时，毒性管理也至关重要。针对肿瘤负荷较大或既往存在神经系统病变的血液肿瘤患者，尤其是存在ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）高风险的患者，预防性治疗的意义愈发突出。通过加强对CRS（细胞因子释放综合征）及ICANS高危患者的管理，未来有望进一步提升CAR-T细胞疗法的安全性，确保治疗过程更加平稳。

总之，CAR-T细胞疗法的早期应用、个体化治疗及精准的全程管理每一个环节都至关重要。如果能够在每一步中严格实施，血液肿瘤患者不仅将获得良好的治疗效果，其生活质量也会大幅提升。本中心“珠江方案”模式将为淋巴瘤的治疗带来深远变革，开启全新的治疗时代。

据悉，南方医科大学珠江医院血液科于2015年国内首批应用CAR-T细胞治疗技术，共开展30余项CAR-T细胞治疗临床研究，包括单靶点CAR-T细胞治疗、双靶点CAR-T细胞治疗、CAR-T细胞联合肿瘤DC疫苗等多项临床研究。靶点包括CD19、CD20、CD22、CD38、CD70、CD123、BCMA、CLL1等多种血液恶性肿瘤常见靶点，应用CART细胞治疗技术共治疗260例血液系统恶性肿瘤患者，涉及病种包括急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等多种血液系统恶性肿瘤。

E.N.D