近日，华夏英泰科学创始人、清华大学长聘教授林欣团队在Cell子刊《Cell Reports》杂志上发表题为“TCR-mimicking STAR conveys superior sensitivity over CAR in targeting tumors with low-density neoantigens”的研究文章。该研究展示了新型嵌合抗原受体STAR-T在靶向低丰度新抗原肿瘤中的高敏感性，有望推动T细胞免疫疗法进入更加精准和高效的时代。这也是STAR-T技术的一项新的突破性研究进展。
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在肿瘤免疫治疗的探索之路上，林欣教授科研团队再次取得重要进展。2024年11月8日，团队在《Cell Reports》上发表的研究文章，详细阐述了STAR-T技术在提高对低丰度新抗原肿瘤细胞的识别和攻击能力方面的显著优势。这一发现为如何提升T细胞免疫疗法的精准性和效能提供了坚实的科学基础，特别是在实体瘤治疗领域有望实现重大突破。
STAR(synthetic T cell receptor and antigen receptor)-T技术，即合成T细胞受体和抗原受体技术，是一种新型细胞疗法。它结合了TCR的天然信号转导机制和CAR的抗原直接识别能力，可以发挥两者的优势，提高治疗的安全性和有效性。这一技术特别适用于开发双靶点和实体瘤细胞治疗产品，具有天然双靶点、低毒性、缓慢耗竭和强浸润性等特点。林欣教授科研团队于2021年3月首次在《Science Translational Medicine》发表STAR-T技术[1]，并成功实现临床转化应用。
在血液瘤治疗领域，STAR-T技术已经展现出显著的疗效，并相继在国际权威会议和学术期刊发布。其中，一款自体CD19特异性STAR-T在针对复发或难治性B-ALL的探索性临床研究中，实现了18例患者完全缓解(CR)的优秀成果，CR率达到100%，所有患者均未见3级以上CRS[2][4]（2020 ASH, 2022 American Journal of Hematology）。此外，一款自体CD19/CD20双靶点STAR-T在针对复发或难治性B-ALL的早期临床试验中，8/9例患者达到CR，且所有患者均无严重副作用[3](2021 EHA)。另外，近期基于上述CD19 STAR-T开发的异体通用型产品，在8例SLE和狼疮肾炎患者的探索性临床研究，也取得令人“惊艳”的疗效。
此外，在血液瘤创新靶点方面，开发了一款靶向创新潜力靶点LILRB4，可解决复杂血液肿瘤治疗挑战的、自体LILRB4特异性双表位STAR-T产品。该品种早期研究成果曾以海报报告形式，两次亮相2023年美国癌症研究协会(AACR)年会[5]；于2022年12月获美国FDA“孤儿药”资格认定，并于2024年1月获得CDE的临床默示许可。此外，该品种还在开展针对多发性骨髓瘤(MM)的探索性临床研究，并已取得积极临床数据。
针对当前细胞治疗技术在实体瘤治疗中的瓶颈，开展了针对晚期复发转移实体瘤的GPC3 STAR-T研究初步显示了良好的临床疗效。其中一位晚期胃癌患者在经历多线治疗无效后，接受了GPC3 STAR-T细胞治疗。回输GPC3 STAR-T细胞后，4周评估显示病情稳定(SD)，8周评效靶病灶肿瘤从50毫米缩小至35毫米，实现部分缓解(PR)，这一成果获得了临床研究者北京大学肿瘤医院沈琳主任的高度认可。
由于目前针对实体瘤的特异性靶点仍然有限，因此针对源于肿瘤特异性突变的新抗原(neoantigen)的研究，将为癌症免疫疗法提供更具特异性的新靶点。林欣教授团队此次在Cell子刊发表的最新研究，进一步证实了STAR-T技术在抗原敏感性方面的优越性。特别是在模拟实体瘤中低表达新抗原的环境中，STAR-T显示出了更广泛的抗肿瘤活性和协同作用机制，从而可以发挥更为有效和持久的免疫反应。
图：文章图文摘要
STAR的高敏感性：STAR相比于CAR，能够最佳地复刻TCR对低丰度新抗原的高敏感性，是目前唯一报道的最佳复刻TCR抗原敏感性的嵌合受体。 STAR的广泛抗肿瘤活性：STAR-T细胞在低密度新抗原肿瘤模型中的表现远超传统的CAR-T细胞和TRuCs细胞，显著增强了对多种实体瘤的攻击力。 STAR的协同作用机制：STAR结合了抗体的高亲和力和TCR的高敏感性，使其能够在不依赖CD8共受体的情况下，识别并靶向HLA-I类呈递的肿瘤新抗原。STAR这一特性发挥了CD8+和CD4+ T细胞的协同抗肿瘤效应。 STAR的结构优化与临床应用潜力：研究团队将继续优化STAR的结构设计，以提升其在复杂肿瘤微环境中的适应性和持久性。同时还计划进一步评估STAR-T细胞在临床应用中的长期安全性、疗效持久性及免疫逃逸机制，以确保其在实际应用中的安全性和效果。
参考文献：
[1].Chimeric STAR receptors using TCR machinery mediate robust responses against solid tumors. Sci Transl Med(2021).
[2].A Feasibility and Safety Study of a Novel CD19-Directed Synthetic T-Cell Receptor and Antigen Receptor (STAR) T-Cell Therapy for Refractory and Relapsed (R/R) B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL). Blood(2020).
[3].A novel CD19/CD20 dual synthetic T-cell receptor and antigen receptor (STAR) T cell therapy for refractory and relapsed (R/R) B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL). Am J Hematol(2021).
[4].A novel adoptive synthetic TCR and antigen receptor (STAR) T-Cell therapy for B-Cell acute lymphoblastic leukemia. Am J Hematol(2022).
[5].Development of LILRB4 biparatopic synthetic T-cell receptor and antigen receptor (STAR)-T cells for the treatment of acute myeloid leukemia (AML).AACR Annual Meeting(2023).
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