麦海强教授：局晚期鼻咽癌研究成果登顶《Lancet Oncology》，“免疫三明治”模式将疾病进展或死亡风险降低60%

PD1 中山大学鼻咽癌

君实医学

前天 12:00

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转载自中国医学论坛报今日肿瘤

鼻咽癌作为“热肿瘤”，其对免疫治疗的潜在敏感性一直备受医学界的关注。当前，PD-1单抗联合化疗已成为晚期鼻咽癌患者标准一线治疗方案，然而在局晚期阶段，其疗效和应用前景尚处于探索阶段。近日，中山大学肿瘤防治中心麦海强教授牵头的一项研究成果在《Lancet Oncology》发表，取得了亮眼的数据，为免疫在局晚期鼻咽癌（LA-NPC）的应用再添坚实的循证依据[1]。本期将详细介绍该研究成果，并邀请研究PI麦海强教授，对该研究进行深入解读，并展望LA-NPC的未来研究方向。

PART.1

研究介绍

研究背景

本研究于2019年开展，同步放化疗（CCRT）为LA-NPC的标准方案之一。尽管CCRT能给大部分患者带来较好的预后，仍有部分患者难以耐受治疗带来的毒副反应，且接近30%患者经治疗后出现复发/转移[2]。尤其是具有血浆EBV DNA高水平等高危因素的患者，疾病进展或复发的风险更高，迫切需要寻找一种增效、低毒的治疗方案。

鼻咽癌具有慢性EBV感染、大量淋巴细胞浸润及PD-L1表达升高等生物学特性，为免疫治疗的应用奠定了理论基础。免疫治疗在晚期鼻咽癌治疗中显示出积极的应用前景，在全球规模最大的单臂、既往系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌II期临床研究Polaris-02研究[3]中，特瑞普利单抗为患者带来了优异的生存获益，其在更早期鼻咽癌患者中的应用潜力值得期待。对于LA-NPC患者，尤其是预后更差的血浆EBV DNA高水平患者，若在CCRT基础上增加特瑞普利单抗新辅助和辅助治疗，即“免疫三明治”治疗模式，有望进一步增加患者的获益。

研究设计

本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期研究，共纳入150名III期和IVa期且血浆高EBV DNA水平的高危LA-NPC患者，以2:1的比例随机接受特瑞普利单抗（240 mg, Q2W）或安慰剂诱导治疗2周期后，接受CCRT，之后接受特瑞普利单抗（240 mg, Q3W）或安慰剂维持治疗8周期。研究主要终点为2年PFS率，次要终点包括OS、局部无复发生存期、无远处转移生存期、ORR、安全性等。

研究结果

在中位随访37.8个月时，与单纯CCRT组相比，特瑞普利单抗联合治疗组（即“免疫三明治”模式）的主要终点2年PFS率显著提高（92.0% vs. 74.0%），将疾病进展风险降低了60%（HR=0.40，95%CI 0.18-0.89，P=0.02）。

在次要终点上，特瑞普利单抗联合治疗组的3年OS率较单纯CCRT组显著提高（99.0% vs. 90.0%），同时将3年远处转移累计发生率从20.2%降低到 9.6%，3年局部复发累计发生率从17.0%下降到3.7%。在安全性方面，特瑞普利单抗组未发现新的安全性信号，两组≥3级治疗相关不良事件发生率相似（73.7% vs. 68.0%）。

此外，特瑞普利单抗新辅助治疗在患者EBV-DNA水平的降低/清零上作用明显。17.0%的受试者在接受2个周期新辅助特瑞普利单抗治疗后，在CCRT前检测不到血浆EBV DNA，并且在事后分析中发现这部分患者3年PFS达100%。同时，对于CCRT前可检测到EBV DNA水平的人群，事后分析显示，特瑞普利单抗组也较单纯CCRT组显著改善2年PFS率（90.1% vs. 71.7%），疾病进展或死亡风险显著降低63%（HR=0.37，95%CI 0.16-0.85，P=0.015）。这提示，具有血浆EBV DNA高水平的高危LA-NPC患者或是免疫治疗和降阶梯治疗的优势人群。

PART.2

研究PI访谈

麦海强教授访谈视频

鼻咽癌作为一种在全球范围内影响着众多患者的恶性肿瘤，近年来受到了医学界的广泛关注。您作为国内顶尖的专家，在鼻咽癌领域有着丰富的研究和临床经验，能否请您谈谈当前鼻咽癌的诊疗现状？目前还存在哪些未满足的治疗需求？

麦海强教授

中山大学肿瘤防治中心

鼻咽癌是一种地域分布不均衡的肿瘤，大部分患者分布在东南亚国家和我国南方。我国的发病率位居全球第一（超过7/10万人），病例约占全球总数的47%^[4]。

由于解剖位置特殊，症状缺乏特异性，类似于涕血、耳鸣等症状，往往不能引起患者的重视，约75%NPC患者初诊时疾病达到局部晚期。目前诱导化疗后CCRT已成为LA-NPC治疗的标准治疗方案。

然而，治疗过程中所带来的毒副反应使得部分患者难以耐受，且标准治疗后，仍有约20%-30%的患者出现复发或转移，复发转移者预后较差^[2]。因此，未来有两个需要关注的问题，一是如何提高早诊率；二是对于目前存在的高比例的LA-NPC患者，应该如何提高疗效、减少毒副作用。

近日，您牵头的一项特瑞普利单抗用于高危LA-NPC患者新辅助和辅助治疗的II期研究登顶《Lancet Oncology》，引起了领域内学者的广泛关注和讨论。可否请您谈谈开展该项研究的初衷？

麦海强教授

中山大学肿瘤防治中心

研究开始于2019年，CCRT为LA-NPC的主要治疗基石。尽管如此，一些高危患者，尤其是治疗前病毒拷贝数超过1500 copies/ml的LA-NPC患者，经CCRT治疗后仍有接近30%的人群会出现复发转移。而当时的一些研究证实，对于放化疗一线/二线耐药进展的患者，PD-1单抗治疗后仍可取得20%-30%的ORR^[3]。

基于以上背景，我们设计并开展了这样一项研究：对于高危LA-NPC患者，在CCRT治疗基础上联合一种机制不同的方案，即在CCRT前进行特瑞普利单抗新辅助治疗，CCRT后进行特瑞普利单抗辅助治疗，我们称之为“免疫三明治”模式。我们研究的目的是，验证这种治疗模式能否提高高危LA-NPC的疗效。

这一治疗模式的主要理论基础是，第一，在CCRT前，患者的肿瘤比较完整，抗原多样性丰富，此时特瑞普利单抗可以激活多种不同的T细胞克隆，缩小肿瘤，杀灭远处的微小转移灶；第二，在CCRT结束后，肿瘤的负荷最小，特瑞普利单抗维持治疗可以进一步清除对放化疗耐药的肿瘤细胞，杀灭远处的微小转移灶，巩固治疗效果；第三，在CCRT期间，我们需在颈部大范围的引流淋巴结进行预防照射，而放疗对T细胞有杀伤作用，不利于免疫的激活，因此此阶段不使用特瑞普利单抗。

该研究的全文发布为我们提供了关于特瑞普利单抗在LA-NPC中应用的重要数据参考，可否请您为我们分享一下，该研究有哪些主要发现？

麦海强教授

中山大学肿瘤防治中心

本研究共纳入150名高危LA-NPC患者，以2:1的比例随机分配特瑞普利单抗新辅助-CCRT-特瑞普利单抗辅助治疗（即“免疫三明治”模式）和CCRT联合安慰剂治疗。

结果显示，中位随访时间达到3年余（37.8个月），与单纯CCRT相比，“免疫三明治”模式使得患者的2年PFS率显著提高（92.0% vs. 74.0%），疾病进展风险降低60%（HR=0.40，95%CI 0.18-0.89，P=0.02），复发以及转移的发生率显著降低（3年局部复发累计发生率：3.7% vs. 17.0%；3年远处转移累计发生率：9.6% vs. 20.2%），总生存率显著提高（3年OS率：99.0% vs. 90.0%）。

在安全性方面，两组≥3级治疗相关不良事件发生率相似（73.7% vs. 68.0%），未观察到新的安全性信号。同时，在CCRT阶段，两组的化疗完成率基本一致，特瑞普利单抗联合治疗并未引起放疗的剂量调整。由此可见，“免疫三明治”模式整体有效，且未提高患者的毒副作用。

目前晚期鼻咽癌已进入免疫治疗时代，PD-1单抗联合化疗已成为复发/转移性鼻咽癌患者的标准一线治疗方案，而局晚期鼻咽癌的优选方案尚未确立。结合本研究以及最新的研究进展，请问您如何看待免疫治疗在局晚期鼻咽癌治疗领域中的潜力和应用前景？未来还可以进行哪些方向的探索？

麦海强 教授

中山大学肿瘤防治中心

目前，包括本研究在内的免疫治疗联合放化疗应用于LA-NPC的数个研究均取得了不错的结果。未来免疫治疗的临床研究和实践还有进一步探索的空间，一是我们需要明确免疫治疗在哪个阶段获益最大，我们可以对不同的治疗模式进行比较和优化，以进一步提高疗效；二是在本研究中，经免疫新辅助治疗后，可见患者的肿瘤显著缩小且EBV-DNA水平明显下降，对于此类患者，后续可探讨是否可降低CCRT治疗强度，以降低毒副反应，进一步提高患者的生活质量。

专家简介

- 麦海强教授 -

中山大学肿瘤防治中心

院长助理、鼻咽科主任
中山大学附属肿瘤医院甘肃医院副院长
中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师
国家杰出青年基金获得者
国家万人计划科技创新领军人才
科技部中青年科技创新领军人才
中国肿瘤青年科学家
教育部新世纪优秀人才
中国抗癌协会鼻咽癌整合康复专委会主任委员
国家癌症中心鼻咽癌质控专家委员会副主任委员
美国MD Anderson 癌症中心质子治疗中心学术委员会委员
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国临床肿瘤协会（CSCO）鼻咽癌专家委员会常委
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会常委
广东省临床医学学会鼻咽癌精准治疗专委会主任委员
广东省医学会肿瘤精准诊疗分会候任主任委员
中华医学会放射肿瘤治疗分会鼻咽癌学组委员
中国生物医学工程学会精确放疗技术分会常委
中国医学装备协会离子放射治疗分会常委

参考文献：

Sai-Lan Liu, et al. The Lancet Oncology. Neoadjuvant and adjuvant toripalimab for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a randomised, single-centre, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. 2024. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(24)00504-7.
何美霖,易俊林.复发鼻咽癌治疗现状[J].中华放射肿瘤学杂志,2021,30(11):1202-1208.
Feng-Hua Wang, et al. Efficacy, Safety, and Correlative Biomarkers of Toripalimab in Previously Treated Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: A Phase II Clinical Trial (POLARIS-02). Journal of Clinical Oncology. 2021.
郑荣寿, 陈茹, 韩冰峰, 等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3): 221-231.

关于特瑞普利单抗注射液（拓益^®）

特瑞普利单抗注射液（拓益^®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。

特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。

截至目前，特瑞普利单抗已在中国内地获批10项适应症：用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年12月）；用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年2月）；用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年4月）；联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年5月）；联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年9月）；联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌的成人患者（2023年12月）；联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗（2024年4月）；联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌一线治疗（2024年6月）；联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗（2024年6月）。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有6项获批适应症纳入《国家医保目录（2023年）》，是目录中唯一用于治疗黑色素瘤的抗PD-1单抗药物。2024年10月，特瑞普利单抗的上市申请用于复发/转移性鼻咽癌治疗的适应症在中国香港获批。

在国际化布局方面，特瑞普利单抗目前已在美国、欧盟、印度、英国、约旦等国家和地区获得批准上市。此外，澳大利亚药品管理局（TGA）和新加坡卫生科学局（HSA）分别受理了特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及作为单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者的上市许可申请。