复旦大学研究团队发现乌灵胶囊抗抑郁、焦虑的新机制

研究背景：乌灵胶囊由中药乌灵菌粉组成，经黑柄炭角菌发酵和加工而成。临床上常用用于缓解抑郁和焦虑。

研究目的：本研究旨在阐明乌灵胶囊减轻小鼠慢性社会挫败应激（CSDS）引起的类似抑郁和焦虑行为的机制。

研究方法：在这项研究中，研究人员首先使用高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）系统鉴定了乌灵胶囊中的123种不同成分。随后，他们通过CSDS模型诱导小鼠产生抑郁和焦虑行为，并评估了乌灵胶囊对这些行为的影响。

研究结果：研究发现，CSDS诱导的小鼠表现出抑郁和焦虑行为，同时伴随着下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的过度激活、下丘脑Nesfatin-1水平的增加以及核因子κB（NF-κB）磷酸化的增加。研究人员发现，敲低下丘脑Nesfatin-1或特异性给予Nesfatin-1抗体和NF-κB拮抗剂可以减轻CSDS诱导的抑郁和焦虑行为以及HPA轴的过度激活。此外，乌灵胶囊的处理显著缓解了CSDS诱导的抑郁和焦虑行为、HPA轴以及下丘脑Nesfatin-1/NF-κB通路的激活。

研究结论：这项研究强调了下丘脑Nesfatin-1/NF-κB通路在抑郁症和焦虑症中的关键作用，并表明乌灵胶囊通过抑制这一通路的激活，有效缓解了CSDS诱导的抑郁和焦虑行为。

采用HPLC-MS/MS对乌灵胶囊化学成分进行了综合鉴定，共鉴定出123种物质。根据其在样品中的相对浓度排名的前20种物质列于表1。

表1：乌灵胶囊中相对排名前20的物质

乌灵胶囊可以改善增加CSDS小鼠的体重水平（图2B）；改善CSDS小鼠的焦虑抑郁样行为（图2C-F）；增加CSDS小鼠的血清促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质酮（CORT）的表达水平（图2G-I）；改善CSDS小鼠的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的蛋白表达水平（图2I）。

图二：乌灵胶囊可减轻CSDS小鼠的抑郁、焦虑样行为以及HPA轴过度活跃（OFT：旷场实验；FST：强迫游泳试验；SPT：糖水偏好试验）

乌灵胶囊可以降低CSDS小鼠下丘脑中Nesfatin-1 mRNA和蛋白水平（图3A、B）；降低CSDS小鼠血清中Nesfatin-1表达水平（图3C）；降低CSDS小鼠视上核（PVN）中Nesfatin-1和CRH的表达水平（图3D-G）。

图三：乌灵胶囊减轻了CSDS小鼠下丘脑和血清中Nesfatin-1的增加

敲低Nesfatin-1可以抑制CSDS小鼠的下丘脑视上核Nesfatin-1（图4C）、CRH mRNA（图4D）和蛋白水平（图4E-F）的增加；减轻CSDS小鼠的焦虑抑郁样行为（图4G-I）。

图四：AAV-shRNA（Nesfatin-1）减轻了CSDS小鼠下丘脑CRH过表达、抑郁和焦虑样行为（FST：强迫游泳试验；SPT：糖水偏好试验；EPM：高架十字迷宫试验）

注射Nesfatin-1抗体可以减轻CSDS小鼠的焦虑抑郁样行为（图5B-E）；降低下丘脑CRH mRNA的表达水平（图5F）；降低血清ACTH、CORT的表达水平（图5H-I）。

图五：Nesfatin-1抗体减轻了CSDS小鼠的HPA轴过度活跃、抑郁和焦虑样行为（OFT：旷场实验；SPT：糖水偏好试验；FST：强迫游泳试验）

Nesfatin-1的过表达增加了NF-κB的磷酸化，而敲低Nesfatin-1则降低了NF-κB的磷酸化水平（图6A-B）；JSH-23（NF-κB抑制剂）能够抑制Nesfatin-1诱导的CRH蛋白表达增加（图6C、6E），反之敲低Nesfatin-1能够显著降低CSDS诱导的NF-κB磷酸化增加（图D），暗示Nesfatin-1可能通过NF-κB信号通路调节CRH的表达。

图六：Nesfatin-1/NF-κB信号通路介导CSDS小鼠的HPA轴过度活跃

乌灵胶囊可以降低CSDS小鼠的NF-κB蛋白磷酸化水平，暗示乌灵胶囊可能是通过调节Nesfatin-1/NF-κB通路减轻CSDS小鼠的焦虑抑郁。

图七:乌灵胶囊降低了CSDS小鼠下丘脑NF-κB蛋白的磷酸化水平

该研究表明：乌灵胶囊通过抑制Nesfatin-1/NF-κB通路的激活在治疗抑郁症和焦虑症方面发挥关键作用，这一发现为乌灵胶囊的临床应用提供了新的科学依据。

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