CAR-T细胞治疗中枢神经系统淋巴瘤的进展

1. 临床前沿：CAR-T细胞治疗CNSL具有可行性

根据有无中枢神经系统（CNS）外病变，CNSL分为原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）^[6]。目前CAR-T细胞治疗PCNSL和SCNSL均已经积累了一些临床证据。

1.1 CAR-T细胞治疗原发或复发性PCNSL可获得长期缓解

PCNSL原发于CNS内，常累及眼、脊髓或脑神经等，其他部位无受累。PCNSL占所有非霍奇金淋巴瘤的2%-3%^[7]。PCNSL的预后较差，中位OS为1.3年，3年估计OS率为37.7% ，5年估计OS率为30.5%^[8]。

在一项回顾性研究中^[9]，25例复发/难治性（R/R）PCNSL患者接受CAR-T细胞治疗，247例患者在复发后接受CAR-T细胞以外的任何治疗（对照组）。结果显示，64%患者达到最佳完全缓解（bCR），16%患者达到最佳部分缓解（bPR），且CAR-T细胞回输后达到CR或PR患者一年无复发生存率为79%。与对照组相比，接受CAR-T细胞治疗患者生存率显著升高（中位无进展生存期 [PFS]：8.4个月 vs 3个月；中位OS：21.2个月 vs 4.7个月；p < 0.001）。92%患者发生细胞因子释放综合征（CRS）（其中≥3级CRS发生率为8%），68%患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）（其中≥3级ICANS发生率为20%）。

1.2 CAR-T细胞治疗有/无活动性SCNSL可获得安全缓解

SCNSL是指淋巴瘤晚期发展至侵犯颅脑及眼、脊髓或颅脑等部位的淋巴瘤，并伴有颅外其他部位受累^[6]。SCNSL的发病率约为4%-6%^[10]。弥漫性大B细胞淋巴瘤患者从诊断淋巴瘤至出现 CNS 侵犯的中位时间约为 9 个月，其中 80% 发生在一线治疗结束后^[11]，中位OS<6 个月^[12]，整体预后较差^[13]。

一项多中心分析研究^[14]共纳入113例有/无活动性SCNSL患者接受CAR-T细胞治疗。结果显示，1个月时CNS的客观缓解率（ORR）为68%，CR为34%；1个月时全身的ORR为75%，CR为58%。无活动性SCNSL患者比活动性SCNSL患者的12个月PFS（53% vs 17%）和OS（77% vs 39%）在数值上更高。75%患者发生CRS（其中≥3级CRS发生率为5%），56%患者发生ICANS。

2. 追本溯源：探究CAR-T细胞治疗 CNSL的理论基础

CAR-T细胞疗法为CNSL的治疗模式带来了转变，其疗效在很大程度上依赖于CAR-T细胞向CNS的转运能力^[2]。

研究表明不同年龄段及大脑区域均有表达CD19的人脑壁细胞，而CD19是CAR-T细胞疗法可识别的靶抗原，这可能是CAR-T进入CNS的机制之一。血管内皮细胞（EC）作为血脑屏障（BBB）的主要成分之一，是CAR-T介导外周炎症的重要靶标。在炎症环境中，星形胶质细胞可增加BBB通透性，激活EC的内皮型一氧化氮合酶信号通路，下调紧密连接蛋白表达，使外周淋巴细胞更易进入CNS，发挥抗肿瘤作用^[2]。

近期的临床试验结果表明， CAR-T细胞疗法在CNSL患者中能够实现较高的缓解率，延长生存期。总而言之，CAR-T细胞疗法有望为CNSL患者带来新的治疗希望，并推动该领域的治疗进展。