导语
IgA 肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，也是我国慢性肾脏病和终末期肾病的主要原因之一，高达 40% 的 IgAN 患者在诊断后 20 年内达到终末期肾病（ESRD）[1]。临床迫切需要新型药物助力 IgAN 的治疗。
2024 年 10 月 16～20 日，由中华医学会、中华医学会肾脏病学分会主办的中华医学会肾脏病学分会 2024 年学术年会（CCSN 2024）在重庆盛大召开，助力我国肾脏病领域最新研究进展交流。
泰它西普是一种新型双靶点生物制剂，通过靶向 B 细胞相关的 B 淋巴细胞刺激因子（BLyS）/增殖诱导配体（APRIL）细胞因子，实现肾脏保护[2]。此次 CCSN 2024 大会期间，多篇有关应用泰它西普治疗 IgAN 的研究公布，丁香园特邀中国医科大学附属盛京医院李德天教授、武汉大学人民医院梁伟教授以及复旦大学附属中山医院章晓燕教授，就此次大会上公布的泰它西普在 IgAN 领域的最新研究进行分享。
Q1：我们关注到，您在本次大会上分享了一篇研究，该研究对泰它西普与传统治疗在 IgAN IV/V 级的疗效进行了比较，能否请您介绍一下该研究的相关结果？
IgAN 是目前临床上治疗的难点和热点。通常而言，IgAN Lee 氏分级越高，肾小球硬化越多，治疗难度也越大。该研究回顾性地分析了我科 58 例肾穿刺活检确诊 IgAN IV/V 级且治疗及随访期 ≥ 12 周的患者，其中使用支持治疗和泰它西普单用或联合半量糖皮质激素的患者 22 例（泰它西普组），使用传统治疗，即支持治疗和/或糖皮质激素和/或免疫抑制剂（如环磷酰胺/吗替麦考酚酯/来氟米特等）的患者 36 例（传统治疗组），研究主要比较两组的治疗有效率及主要终点事件发生率的差异。研究结果显示[3]：
尽管糖皮质激素治疗已被不同程度地应用于 IgAN，但人们对其益处和风险仍有很大争议。其中，评价糖皮质激素治疗 IgAN 长期疗效和安全性的 TESTING 试验，还一度因为过多的严重不良事件的发生，致使独立数据安全监查委员会建议提前终止[4]。
而此次研究则表明，与激素等传统治疗相比，泰它西普单用或联合半量激素，可迅速、显著且持久地降低蛋白尿，显著提升了治疗的有效率；蛋白尿是预测 IgAN 预后的重要因素，因此基于此研究结果可推测，延长观察期可能会发现泰它西普对肾功能良好的保护作用。本研究暂未观察到泰它西普对肾功能的保护作用，这可能与观察期较短以及入组患者病情较重相关[3]。但本研究也为 IgAN IV/V 级治疗方案提供了新的治疗思路，为此类患者的治疗带来了新希望，期待未来能进一步扩大样本量和延长临床观察，以获取更多的循证医学证据。
Q2：IgAN 的 Lee 氏 IV/V 级是以局灶或弥漫增生硬化为主，且是进展至终末期肾脏病较快的一类病理类型，能否请您为我们介绍一下，这类病理类型的患者在临床上的治疗难点有哪些？您认为泰它西普这类 BLyS/APRIL 双靶点的生物制剂在 IgAN 患者中的治疗有哪些优势？
Lee 氏分级的优势在于把肾小球、肾小管纤维化和硬化的程度进行了分级，而 IgAN IV/V 级肾小球硬化和肾小管萎缩的比例逐渐升高（V 期患者比例超过 50%），肾功能逐渐下降，患者可能面对更加严重的症状[5]。目前，临床上缺乏特效治疗 IgAN 的方法，尤其 IgAN IV/V 级对激素和免疫抑制剂等传统治疗远期效果不确切，且可能面临相关不良风险[3]。例如我们研究中，治疗前的平均尿蛋白定量已经达到 2.194～3.458 g/d，但是考虑到穿刺可能存在异质性，以及患者eGFR情况尚可，部分患者仍使用了免疫抑制治疗[3]。
泰它西普可作用于 IgAN 致病的源头环节，可阻断 BLyS 和 APRIL 双重通道，进而抑制 B 细胞活化，阻止致病性 IgA1、即半乳糖缺乏的 IgA1（Gd-IgA1）抗体产生；包括后续 Gd-IgA1 免疫复合物在系膜沉积激活补体等致病环节中，泰它西普也可发挥重要作用，从而达到治疗 IgAN 的目的[2]。这是本研究中 22 例 IgAN 患者获得良好疗效的病理生理学和免疫学的基础。
目前已有证据支持泰它西普对 IgAN 有较好的疗效，这可能为治疗 IgAN、尤其是一些疑难 IgAN 患者提供新的治疗方案[2]。
Q1：我们关注到，您在本次大会上分享了一篇泰它西普治疗 IgAN 合并高危妊娠的病例研究，能否请您就这一病例研究为我们做简单的介绍分享？
该患者为 35 岁女性，18 年确诊 IgAN，期间蛋白尿反复升高。由于患者妊娠意愿强烈，在调经、备孕过程中可用药物有限。在患者受孕后，24 h 尿蛋白一度升高，因此在妊娠期间加用他克莫司和泰它西普，随后患者的 24 h 尿蛋白有所降低并维持稳定。孕 27～28 周，该患者血压增高、尿蛋白升高，诊断为先兆子痫，紧急行剖宫产诞下一男婴。产后患者顺利出院，产后 11 月最后一次随访 24 h 尿蛋白降至 0.28 g，且婴儿经新生儿科治疗后健康出院，随访发育良好，行为正常[6]。
图 1 患者治疗情况[6]
既往相关研究提示，泰它西普治疗进展型 IgAN 初显疗效，但其生殖风险暂不明确[2]。该病例对泰它西普的生殖风险进行了探索，在高龄 IgAN 女性患者孕期使用泰它西普，有效降低了蛋白尿，可能是一种潜在的治疗选择。当然，泰它西普的生殖安全性仍需要未来进一步研究提供依据。
Q2：妊娠期间的蛋白尿水平与不良妊娠结局密切相关，目前临床上 IgAN 合并妊娠患者的蛋白尿治疗存在怎样的治疗难点？您认为泰它西普这类 BLyS/APRIL 双靶点的生物制剂对于 IgAN 合并妊娠患者的管理可能带来怎样的帮助？
IgAN 常见于青中年，许多患者是有妊娠需求的女性，蛋白尿的控制是十分必要的，但这类患者的治疗在临床上也是一大难点。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体抑制剂（ARB）是指南推荐的控制尿蛋白的基础药物，但由于致畸性风险增加，妊娠期间禁用。包括免疫抑制治疗，在这一人群中的应用也受到限制。因此需要进一步探索安全有效的治疗方案，以期降低肾病活动度减少蛋白尿[1,7]。
泰它西普作为一种双靶点受体-抗体融合蛋白，通过与 BLyS/APRIL 双靶点结合，可有效抑制异常 B 细胞的成熟和分化，进而可减少免疫复合物在肾脏的沉积，控制 IgAN 病情[2]。
对于有妊娠需求的 IgAN 女性患者，既往已有相关案例报告，传统治疗病情缓解不佳加用泰它西普治疗后，蛋白尿、血尿及肌酐水平明显下降，病情得到明显控制，停用药物成功妊娠，并在产后成功维持健康状态[8]。本次大会报道的研究是在妊娠后加用泰它西普，也显示出了泰它西普对于 IgAN 合并妊娠患者降低蛋白尿的重要作用。
尽管现阶段 IgAN 合并妊娠患者的治疗手段非常有限，但随着未来临床研究的深入，泰它西普或许也能在该人群中发挥较大的作用，从而为 IgAN 合并妊娠患者带来更加安全、有效且合理的治疗手段，同时也为安全孕育带来希望。
Q1：我们关注到，您在本次大会上分享了一篇研究，该研究对泰它西普单药治疗原发性 IgAN 的有效性和安全性进行了分析，能否请您介绍一下该研究的相关结果？
该研究回顾性分析了 20 例使用泰它西普单药治疗 12 周的原发性 IgAN 患者（经肾穿刺活检证实，且排除继发性 IgAN），评估泰它西普单药治疗前后患者的尿蛋白定量、血肌酐、eGFR、IgG 和 IgA 等指标变化，同时记录并分析随访过程中不良事件发生情况。研究结果显示[9]：
整体而言，泰它西普单药治疗原发性 IgAN 可使尿蛋白显著下降，肾功能保持稳定。这一小样本回顾性研究验证了泰它西普的有效性和安全性，但泰它西普单药治疗能否实现 IgAN 良好的临床缓解，仍有待未来临床试验的进一步探索。
Q2：IgAN 是一种慢性进展性疾病，目前临床上的治疗手段主要有哪些？近年来，应用生物制剂治疗 IgAN 已成为一大治疗趋势，您认为它在 IgAN 治疗中的作用和应用前景如何？
目前临床上缺乏特效治疗 IgAN 的方法， IgAN 的治疗主要包括支持治疗和免疫抑制治疗等。尿蛋白是重要指标，治疗目标是至少控制在 < 1.0 g/d，尽可能 < 0.5 g/d，理想目标是 < 0.3 g/d[1]。
其中优化支持治疗是 IgAN 管理的重点之一。生活方式干预是基础，肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂（RAASi）、钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SCLT2i）可作为 IgAN 治疗的基础用药；部分被认为属于进展高风险的患者，即 IgAN 在经过至少3个月优化支持治疗且血压达到靶目标后，蛋白尿仍持续超过 0.75～1.0 g/d 的患者，则需考虑启动免疫抑制治疗。启动之前临床医生通常需要与患者一起权衡免疫治疗带来的获益和危害[1]。
目前针对 IgAN 「四重打击」假说的不同通路，已诞生了许多靶向这些通路的生物制剂。这类生物制剂主要是基于减少致病性 IgA 合成和阻断补体激活，包括靶向 BLyS 和 APRIL 的受体-抗体融合蛋白、抗 CD20 单克隆抗体、抗 BLyS 或 APRIL 单克隆抗体、抑制补体系统激活的单克隆抗体等[1,10]。
最近的研究表明，生物制剂可以显著减少 IgAN 患者的蛋白尿，稳定 eGFR，并逆转部分病理变化，如毛细血管内增殖和新月体形成[10]。本次大会上，同时靶向 BlyS 和 APRIL 的双靶生物制剂泰它西普治疗原发性 IgAN 的回顾性研究中也印证了这一获益，即显著降低了蛋白尿并且保持肾功能稳定[9]。
泰它西普作为目前生物制剂的代表性药物，在 IgAN 的治疗中有巨大潜力。当然，未来泰它西普在 IgAN 中的长期获益，以及具体用药剂量、治疗持续时间、长期疗效和安全性仍需要更多前瞻性、多中心的随机对照临床研究结果。
结 语
此次 CCSN 2024 大会上，泰它西普治疗 IgAN 的相关研究备受关注。泰它西普在原发性 IgAN 、IV/V 级 IgAN、 IgAN 合并妊娠等人群中，均表现出良好降低蛋白尿效果，这体现了泰它西普在 IgAN 治疗中的应用潜力，也为医生临床增添了信心。相信随着未来更多泰它西普在 IgAN 领域研究结果的公布，泰它西普为这一疾病的治疗带来新的希望！
专家简介
李德天 教授
中国医科大学附属盛京医院 教授、博导
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梁伟 教授
武汉大学人民医院洪山院区肾内科主任
医学博士 副教授 主任医师 博士生导师
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章晓燕 教授
复旦大学附属中山医院肾内科主任医师，博士研究生导师
复旦大学附属中山医院肾内科体液失衡亚专科主任
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参考文献
浙公网安备33011002015279
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