突破AAV载荷限制，《Science》发表关于StitchR™ RNA组装技术及治疗肌营养不良症应用的研究

近日，北海康成制药有限公司（以下简称「北海康成」，股票代码「1228.HK」）宣布在《科学》杂志发表了一篇关于 StitchR™ RNA 组装技术的发现及治疗包括杜氏肌营养不良症（DMD）在内的由于基因突变引发的肌肉疾病应用的研究论文。该报告的标题是“核酶激活的 mRNA 反式连接赋能大片段基因递送，以治疗肌肉营养不良症”。

由罗切斯特大学和 Scriptr Global Inc. 的 Douglas Anderson 博士及其同事开发的 StitchR 技术，旨在解决最常用的基因治疗载体——腺相关病毒（AAV）有限载荷能力，即能够通过两个独立的 AAV 高效递送更大的基因载荷。双AAV载体表达基因序列的左右半部分，通过核糖酶在信使RNA水平上无缝地端到端连接在一起，从而产生大的蛋白质。

2021年，北海康成与 Scriptr Global 签署了一项研究合作和全球独家许可协议，共同开发针对肌营养不良症【包括杜氏肌营养不良（DMD）、贝克肌营养不良症（BMD）和由DMD基因突变造成的X连锁扩张型心肌病（DCM）】的 StitchR 技术基因疗法。这项新的研究表明，StitchR技术能够在mdx小鼠（研究杜氏肌营养不良症（DMD）的关键动物模型）的肌肉和心脏中高水平重组并表达由双腺相关病毒（dual AAV）载体递送的大型midi-dystrophin蛋白。midi-dystrophin蛋白的长度是目前已批准或处于临床试验中的 micro-dystrophin 蛋白的两倍，且大于天然肌营养不良蛋白的一半。研究者进一步证实这种midi-dystrophin蛋白功能的有效性，可以显着改善小鼠的肌肉健康状况。StitchR技术是北海康成开发 CAN204 DMD 基因疗法的基础，该项目目前处于临床前研究阶段。

在《科学》杂志上发表的文章表明，这项由双AAV载体递送大片段基因的技术在更广泛的学术界被公认为既新颖又极具潜力。杜氏肌营养不良是一种由DMD基因突变引起的 X 连锁遗传性肌肉疾病，由于该基因过长，无法装入单个或甚至双 AAV 载体。StitchR RNA 组装技术使 AAV 能够递送的基因长度翻倍。我们相信通过递送比目前micro-dystrophin更长的重组dystrophin蛋白，北海康成开发的下一代AAV候选物能够带来更为有效的治疗方法，满足杜氏肌营养不良患者尚未得到满足的重大需求。

该论文的联合作者，北海康成副总裁、全球基因治疗研究负责人Jason West博士指出：“相较于其它基于双载体和单载体 AAV的基因疗法， CAN204 可能代表了同类产品的最佳疗法。在我们与 Scriptr 合作期间以及临床前研究中，StitchR 技术在递送大片段双载体编码的 DMD 基因到小鼠和人类骨骼肌细胞时表现出惊人的高效性和非常有限的副产物。我们很高兴能继续尽快且安全地推进这一项目，早日为 DMD 患者造福。”

肌营养不良症是一组 X 连锁遗传性肌肉疾病，包括杜氏肌营养不良症（DMD）、贝克肌营养不良症（BMD）和由DMD基因突变造成的X连锁扩张型心肌病（DCM）。DMD 出现于儿童早期，特征是快速进行的肌肉退化和无力，导致大约 12 岁时失去行走能力。BMD 的特征是晚发性骨骼肌无力和成年期活动能力丧失。X连锁扩张型心肌病（DCM）特点是心脏增大且收缩无力，但没有明显的骨骼肌受累。DCM也发生在DMD和BMD患者中，常发展为充血性心力衰竭，是肌营养不良患者常见的发病和死亡原因。

CAN204 是一种基于双AAV 载体的基因疗法，目前处于发现研究阶段。CAN204 利用Scriptr Global Inc. 独家全球授权的 StitchR™ RNA 组装技术治疗肌营养不良症。

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北海康成制药有限公司（以下简称“北海康成”，股票代码1228.HK）是一家在中国领先并专注罕见疾病领域的全球化的生物制药公司，致力于创新疗法的研究、开发和商业化。公司目前拥有11个具有可观市场潜力的药物资产组合，其中包括 3 个已获批上市产品和 8 个在研药物。这些产品均针对一些较普遍的罕见疾病和罕见肿瘤适应症，比如亨特综合征（黏多糖贮积症II型）和其他溶酶体贮积症、补体介导的疾病、血友病 A、代谢紊乱、罕见的胆汁淤积性肝病、神经肌肉疾病。

北海康成的新一代基因技术研发中心实验室正在开发针对罕见遗传病，包括庞贝氏症、法布雷病、杜氏肌肉营养不良症（DMD）和其他神经肌肉疾病的新型及潜在治愈性的基因疗法，并与世界领先的研究人员和生物技术公司合作。公司的全球合作伙伴包括不限于 Apogenix、GC Pharma、Mirum、药明生物、Privus、华盛顿大学医学部和Scriptr Global 等。

E.N.D