天津大学开发类器官-脑机接口技术，为脑损伤修复带来新希望

大脑是人体最为复杂和精密的器官，脑损伤往往会给患者带来沉重的负担，严重影响生活质量。传统的治疗方法如手术、药物和康复治疗，在恢复受损神经功能方面存在诸多局限。随着科技的不断进步，一种创新的技术——类器官脑机接口（OBCI）应运而生，为脑损伤修复带来了新希望。

对于脑损伤患者，传统的的脑机接口（BCIs）技术可以通过连接受损大脑与外部计算机，从而令患者能够完成拼写单词，移动光标，控制轮椅或机械手臂等基本的生活操作。比如像一些非侵入式脑机接口技术——脑电图（EEG），就是放置在头皮上的电极来检测脑电波活动，但它信号分辨率较低，容易受干扰，而且在对于复杂神经信号的解读上也不够精准。而其他的侵入式脑机接口技术，如深度脑刺激（DBS），则是把将电极直接植入大脑特定区域。虽然可以更精准地刺激神经元，对帕金森病等运动障碍疾病有较好疗效，但在面对脑损伤形成的大空腔时，其修复效果就会明显受限。

因此，为了解决传统脑机接口技术应用受限这一问题，近日，天津大学联合脑机交互与人机共融海河实验室在脑损伤修复研究领域取得了重要进展，通讯作者为李晓红。他们巧妙地将脑机接口（BCI）与脑类器官移植这两种前沿技术相结合，构建出了创新的类器官-脑机接口（OBCI），为脑损伤修复带来了全新的思路，这项研究成果发表于 Nature Communications。

作为在体外培养的三维神经组织，脑类器官可以模拟人脑的神经发生、神经元迁移、皮层分层和神经回路形成等过程。如果将脑类器官移植到脑损伤区域，就可以替代受损的神经细胞，促进神经功能恢复。不过研究发现，移植后的类器官虽然在宿主脑内能存活、分化并与宿主脑建立一定联系，但缺乏精准的生长靶向性，导致神经功能修复效果不佳。在此背景下，研究人员设想通过给予电刺激移植细胞，从而利用神经元的可塑性，引导移植细胞的有针对性的迁移，进而完成神经功能的修复。

研究人员首先在体外构建了类器官-电极复合物，模拟体内的 OBCI 系统。将培养 90 天的脑类器官固定在 3D 打印支架上，插入双柄柔性电极。

一个月后，在类器官中观察到集的 NeuN+ 细胞、神经元标志物 SMI312 和 MAP2、星形胶质细胞等。随着时间变化，类器官功能逐渐成熟，尖峰发射和爆发活动增加。 

图 | OBCI 系统的构成

随后，在体内实验环节，研究人员为模拟大脑皮质损伤状况，特意制造了损伤空腔，来模拟真实的脑损伤。接着研究人员把培养了 40 天且带有绿色荧光蛋白（GFP）标记的类器官精准移植到损伤区域，25 天后，将柔性电极植入，成功构建 OBCI 系统。在后续的关键时间点，即 60 天和 120 天，研究人员运用免疫染色技术对电极周围组织展开详细评估，结果令人鼓舞，电极周围并未出现免疫细胞异常聚集的现象，微胶质细胞和星形胶质细胞均处于稳定状态，血管结构也保持正常，神经元突触素表达丰富。这一系列表现充分说明，电极的植入并未对类器官和宿主脑造成损害。不仅如此，类器官在体内呈现出良好的生长态势。

在类器官植入后的早期（30 天），研究人员通过电极进行了早期刺激。持续 10 天后，结果显示经刺激后，类器官体积增大，增殖细胞增多，血管浸润增加，神经干细胞减少，成熟神经元增多，突触连接增强。很好的促进了类器官的神经发育。

图 | 早期刺激通过 OBCI 促进类器官移植物的发育

不仅如此，OBCI 组类器官的放电率、爆发次数和持续时间持续增加，伽马频段能量更高，跨频相位-幅度耦合（PAC）更强，表明早期刺激也促进了脑类器官的功能。

当类器官移植 60 天后，研究人员对其再次进行晚期刺激后，观察到类器官向宿主脑的投射增多，在同侧和对侧大脑半球的多个区域都有广泛分布，且形成了更多的兴奋性和抑制性突触连接，突触棘密度增加。在 120 天和 150 天，脑类器官与宿主脑之间的突触连接增多，这说明晚期刺激有效的帮助了脑类器官与宿主脑的功能连接，加强了神经功能的恢复。

总而言之，OBCI 技术在修复脑损伤方面有着巨大的潜力，但也仍然面临一些挑战。如电极植入时，可能会导致出血、感染等。长时间监测信号时，信号参考不稳定、电源有噪声等问题，也需要更好的办法来解决。因此，研究人员未来致力于通过利用通量更高、更灵活、功能更完善的电极，提高该技术的安全性与稳定性。

相信随着未来技术的不断完善，OBCI 技术或许能治疗更多脑部疾病，像神经退化、癫痫等，更精确地控制脑功能，帮助脑损伤患者更好的改善预后生活。

参考链接：

1. Hu, N., Shi, JX., Chen, C. et al. Constructing organoid-brain-computer interfaces for neurofunctional repair after brain injury. Nat Commun 15, 9580 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-53858-2