近期，由中山大学附属第五医院陈明远教授团队开展的全球首个针对顺铂不耐受的复发/转移性鼻咽癌（R/M NPC）患者的临床研究——特瑞普利单抗联合吉西他滨一线治疗顺铂不耐受的R/M NPC的 II期研究最新数据在国际著名期刊《细胞报告医学》（Cell Reports Medicine）（IF=11.7）上发表[1]，首次为R/M NPC顺铂不耐受人群带来减毒增效的潜在治疗新方案，为鼻咽癌患者个体化减毒治疗再添新证据。研究结果显示，客观缓解率（ORR）达61.9%，疾病控制率（DCR）为100%，中位无进展生存期（PFS）达11.8个月，且毒性较标准含铂治疗显著降低，仅23.8%的患者发生≥3级不良事件（AE），最常见的AE为头痛和恶心，该方案为R/M NPC顺铂不耐受患者带来了疗效和安全性的全面优化和升级。此前，该研究初步结果入选了2023年美国耳鼻咽喉头颈外科学会（AAO-HNSF）年会最新科学突破口头报告，引发国际学者广泛关注。
中山大学附属第五医院陈明远教授、游瑞教授以及中山大学肿瘤防治中心华贻军教授、孙蕊教授为本文的通讯作者。
研究背景
以特瑞普利单抗为代表的抗PD-1单抗联合吉西他滨+顺铂（GP）方案已成为R/M NPC患者的一线标准治疗方案，然而顺铂毒性较大，存在部分患者由于肾功能受损、体力状况较差、听力丧失或心力衰竭等原因无法耐受顺铂治疗。相关研究显示，对于该类不耐受顺铂治疗的鼻咽癌患者，使用其他铂类类似物替代顺铂仍存在治疗风险，患者发生了与顺铂相似的肾毒性、神经毒性和耳毒性等副反应，亟需进一步研究以优化治疗方案。特瑞普利单抗因其在鼻咽癌领域优越的疗效和安全性相继在中国（包括香港）、美国、欧盟获批用于治疗R/M NPC，考虑到长期疗效和低毒性特征，本研究假设抗PD-1单抗（特瑞普利单抗）联合毒性较小的化疗药物（吉西他滨）有望在不降低疗效的前提下提高安全性，最终达到去铂目的。
研究设计
该研究是一项单臂、开放标签、II期临床研究（NCT04405622），旨在评估特瑞普利单抗联合吉西他滨在顺铂不耐受R/M NPC患者中的安全性和抗肿瘤活性。研究纳入顺铂不耐受、既往未接受过全身化疗、经病理或临床证实的R/M NPC患者，接受吉西他滨（1000 mg/m2，d1、8）联合特瑞普利单抗（240 mg，iv，d1）治疗6个周期，每21天为一个周期，之后继续接受特瑞普利单抗（240mg，iv，Q3W）维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性（最长2年）。研究主要终点为≥3级治疗相关AE发生率，次要终点包括ORR、DCR、临床获益率（CBR）、PFS、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）等。
研究结果
自2020年5月至2021年4月，研究共入组21例患者，中位年龄为55岁，16例（76.2%）患者为男性，所有患者均为未分化型非角化性癌；11例（52.4%）患者仅局部复发（分期为rT3-4），10例（47.6%）患者发生远处转移。截至2023年1月1日，中位随访时间为29.1个月（28.5-29.7个月），17例患者发生疾病进展，3例患者在疾病进展前拒绝了继续随访，1例患者仍在接受免疫维持治疗中。
抗肿瘤活性可观，ORR达61.9%，DCR为100%
特瑞普利单抗联合吉西他滨一线治疗，ORR达61.9%（n=13，95%CI：38.4-81.9），与既往GP数据相当（64.1%-80.6%），其中3例（14.3%）实现完全缓解（CR），10例（47.6%）实现部分缓解（PR），达到缓解的中位时间为2.1个月，4例患者缓解持续1年以上。DCR为100%（n=21，95%CI：83.9-100），CBR为90.5%（n=19，95%CI：69.6-98.8）（表1，图1）。
表1 疗效数据
图1. 治疗暴露和缓解持续时间
生存获益凸显，中位PFS达11.8个月，中位OS未达到
中位PFS达11.8个月（95%CI：5.6-18.0个月），优于既往GP方案数据（6.9-8.0个月），1年和2年的PFS率分别为46.8%（95%CI：25.0-68.6）和22.7%（95%CI：2.5-42.9）（图2a）。中位DoR为8.0个月（95%CI：3.1-12.9），优于既往GP方案数据（5.6-5.7个月）（图2b）。
图2. PFS（a）和DoR（b）的Kaplan-Meier曲线
中位OS尚未达到，1年和2年OS率分别为95.2%（95%CI：86.2-100）和66.3%（95%CI：45.9-86.7）（图3）。
图3. OS的Kaplan-Meier曲线
安全性卓越，仅23.8%的患者发生≥3级AE
所有患者均完成了方案规定的6个疗程的联合治疗，未出现因AE导致的停药。5例患者（23.8%）发生≥3级AE，分别是中性粒细胞减少症（n=2）、白细胞减少症（n=2）、贫血（n=1）、恶心（n=1）和天冬氨酸转氨酶升高（n=1）。与既往GP方案的≥3级AE发生率相比（约90%-91%），该研究方案显著降低≥3级AE发生率，为顺铂不耐受患者带来更高的安全获益。
研究中，未发生治疗相关死亡事件。可能与免疫相关的AE包括甲状腺功能减退、皮疹、瘙痒、甲状腺炎和发热，均为1-2级。
事后分析再添证据：基线血浆EBV DNA水平对预后具有预测价值
研究者对局部复发和远处转移患者的疗效进行了事后分析，两组的ORR分别为54.6% vs 70.0%，中位PFS分别为17.1 vs 8.5个月（局部复发患者 vs. 远处转移患者），但无统计学差异。
此外，研究者通过对21例患者的基线血浆EB病毒（EBV）DNA水平分析及动态监测发现， EBV DNA基线水平较低（＜4000cps/mL）的患者的PFS显著优于基线水平较高的患者（中位PFS：14.2 vs 6.8个月，p=0.04）。
研究结论
作为首个探索顺铂不耐受R/M NPC患者治疗方案的临床研究，该研究结果表明，特瑞普利单抗与吉西他滨的联用方案具有卓越的安全性和良好的抗肿瘤活性，助力患者实现疗效和安全性的双重获益，有望开启顺铂不耐受R/M NPC患者治疗新时代。
参考文献：
Zou X, Ding X, Feng ZK, et al. A phase 2 trial of gemcitabine plus toripalimab for cisplatin-ineligible patients with recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma. Cell Rep Med. 2024 Oct 15;5(10):101779.
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