HARMONi-A研究 | 方文峰教授点评：依沃西单抗引领免疫升级，各肺癌人群有望全面获益

   HARMONi-A研究聚焦于肺癌领域EGFR突变的患者，在充分进行靶向治疗后耐药的人群中，探索免疫治疗获益的可能。鉴于EGFR突变在亚裔非鳞非小细胞肺癌患者中占据高达50%的比例，其重要性不言而喻。

   在既往研究中，由于EGFR突变类型具有“冷肿瘤”的特性，化疗联合免疫治疗未能带来生存获益。而基础研究与转化研究提示，抗血管生成治疗可通过促进T细胞浸润，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，使患者可能在免疫治疗中获益。因此领域内也进行了“免疫+抗血管生成+化疗”的四药联合方案探索。

   而HARMONi-A研究在此理论的基础上进一步创新，使用了依沃西单抗这一全球首创的新药。其将抗血管生成靶点与免疫治疗靶点整合于同一个抗体之中，形成PD-1/VEGF双特异性抗体，实现了“一药双靶”的突破，使得试验组治疗方案从“四药”简化为“三药”，不仅使治疗流程更加便捷，也在安全性上展现出了优势。这也是依沃西单抗在肿瘤治疗领域内的首次应用，真正做到了全球第一。

   在基线特征方面，鉴于当前三代EGFR-TKI已成为靶向治疗的优选方案，HARMONi-A研究在入组人群的选择上紧跟时代步伐，入组三代EGFR-TKI经治患者高达86%，这一比例高度贴近当前临床实际，增强了研究的现实意义与适用性。此外，基线脑转移患者的占比也超过了20%，亦与临床实际相符。

   综上所述，HARMONi-A研究不仅在试验药物与方案设计上展现出卓越的创新性，其入组人群也很有代表性，符合临床实践，极具时代特征。

   在临床应用当中，可以直观地感受到“三药方案”相比既往“四药方案”带来的提升，依沃西单抗联合化疗在安全性方面展现出了显著优势。

   HARMONi-A研究中的不良事件主要以血液学毒性为主，免疫相关不良事件发生率较低。试验组和对照组≥3级TRAE分别为54% 和42.9%，整体安全可控。并且，患者在治疗过程中的依从性非常好，治疗中断率极低。整个研究周期内，因不良事件导致停药的案例仅有9例，占比5.6%；而实际完全终止治疗的情况更少，属于小概率事件。

   我们在实际用药的过程中，结合基线情况，发现对于合并高血压、肺炎等基础疾病的患者，HARMONi-A方案相比ORIENT-31方案在安全性上的表现更为优异。

   依沃西单抗在抗血管生成的维度上，比传统VEGF单抗更安全；在免疫治疗的维度上，比传统PD-1更安全。双抗策略与传统单抗联合治疗相比，在安全性方面做到了双重维度的提升。

   随着肺癌领域的发展，靶向治疗药物经历了从一代到三代的迭代更新。遗憾的是，它并非根治性治疗手段，患者在经过充分的靶向治疗后仍不可避免地会出现耐药，既往在EGFR-TKI耐药后的研究探索也并未取得突破性进展，这是当前亟待解决的临床困境。

   在这样的背景下，HARMONi-A研究在EGFR-TKI耐药后的治疗领域是非常成功的。它不仅成功推动了全球首个靶免双抗新药的上市，引领了新型治疗方案的获批，更满足了EGFR-TKI耐药后NSCLC患者未满足的临床需求。

   从数据上看，HARMONi-A研究已经达到了主要研究终点，PFS具有显著获益，从对照组的4.8个月延长至试验组的7.1个月，HR值为0.46，依沃西单抗联合化疗降低了54%的疾病进展或死亡风险，得到了非常显著的优效结果，为EGFR-TKI耐药后患者带来了新的标准治疗方案。

   HARMONi-A研究的成功不仅体现在总人群的PFS获益，更体现在不同亚组人群的一致获益。从亚组分析数据看，无论患者是何种突变亚型、是否存在脑转移，亦无论前线EGFR-TKI的类型及治疗线数，均能得到显著的PFS获益。如：既往接受过1种TKI治疗的亚组，PFS HR为0.47；使用一代/二代序贯三代TKI治疗的亚组，PFS HR为0.46；19外显子缺失突变亚组的PFS HR为0.48；L858R突变阳性亚组PFS HR为0.43；T790M突变阳性亚组的获益更加明显，PFS HR为0.22。对于临床关心的基线脑转移亚组，PFS亦有显著获益，HR为0.40。

   可见，HARMONi-A研究对EGFR-TKI耐药后NSCLC的治疗具有重要意义，依沃西单抗联合化疗能够为不同细分类型的患者带来生存获益，有广泛的适用性。

   HARMONi-A研究已经在中国取得了突破性进展，为EGFR突变阳性且靶向治疗耐药的非小细胞肺癌患者探索出了新的标准治疗方案，也让依沃西单抗这一全球首创的PD-1/VEGF双抗新药得以获批。基于当前成果，我们的首要计划是将这一中国方案推向国际。

   目前，我们已经在全球范围内启动了多中心临床研究——HARMONi研究。将整合中国数据及欧美数据进行统计学分析，旨在全面评估依沃西单抗联合化疗在EGFR-TKI耐药后非小细胞肺癌人群的总生存期效益。若最终达到OS阳性结果，依沃西单抗联合化疗这一新方案有望在欧美及更多国家和地区获批，进而惠及全球患者。

   另一至关重要的探索方向，是在无驱动基因突变、PD-L1表达阳性的NSCLC群体中开展研究。根据当前消息，依沃西单抗与帕博利珠单抗的头对头Ⅲ期研究已经取得了阳性结果。我国自主研发的首创新药成功超越了“国际药王”K药，依沃西单抗击败了第一代免疫治疗药物，这是非常了不起的成就，已经受到国际社会的广泛关注。这一研究（HARMONi-2）的详细数据将在今年9月的世界肺癌大会上公布，值得期待。

   此外，在肺鳞癌方面，依沃西单抗亦开展了相关临床试验，联合化疗挑战现有的标准治疗方案。若此研究（HARMONi-3）获得成功，将标志着依沃西单抗在晚期肺鳞癌一线治疗领域实现新的突破，双特异性抗体将全面超越传统的PD-1单抗，引领免疫治疗达到新高度。

   HARMONi-2和HARMONi-3两项研究亦在全球范围内同步推进。这一国际多中心、多人群的广泛布局，旨在实现对各类肺癌患者的全面覆盖，推动依沃西单抗从中国走向世界，让中国新药为全球患者带来福音。

   新药研发路漫漫，历经艰辛终见曙光。临床医生的智慧与汗水，铸就了治疗的新篇章，为患者带来生命的希望与福音。这不仅是科学的胜利，更是人类共同的期盼。我们期待依沃西单抗能在真实世界中更广泛地应用，不断探索其潜力，为更多患者点亮生命的灯塔，共创健康未来。

（本文来源：肿瘤资讯）