医药前沿|《Cell》发文：衰老中性粒细胞：在癌症进展中的隐藏作用

《Cell》

中性粒细胞最近在癌症中受到越来越多的关注，因为它们对癌症的各个阶段都有贡献。到目前为止，中性粒细胞被认为半衰期很短。然而，越来越多的文献表明，肿瘤相关中性粒细胞（TANs）获得延长的寿命。本文综述了中性粒细胞在肿瘤微环境（TME）中持续存在的机制。它还强调了致瘤性中性粒细胞治疗靶向的不同情况，支持了这样一种观点，即在肿瘤中，抑制中性粒细胞募集是不够的，因为这些细胞可以持续存在并保持隐藏，不受当前干预的影响。因此，为了提高标准治疗的疗效，应该努力消除长寿命的中性粒细胞。

本次研究讨论了中性粒细胞亚群在恶性肿瘤中的一般功能，随后科学家们讨论了衰老中性粒细胞和针对这些原肿瘤细胞的新型免疫抗衰老疗法的潜力。

中性粒细胞和癌症

中性粒细胞是健康人外周血中最丰富的白细胞，在人类中占70%，在小鼠中高达25%。它们通过吞噬作用、颗粒成分分泌和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的细胞毒性活性，代表了免疫防御的第一道防线。中性粒细胞提供的免疫防御是双面的，因为它不仅需要摧毁入侵的病原体，而且还有助于重要的病理反应、自身免疫，炎症和疾病状态。嗜中性粒细胞在癌症中越来越受到关注就是最好的例证。

图1所示：原中性粒细胞功能

中性粒细胞在癌症中的进化和异质性

过去十年通过高通量基因组学和单细胞方法取得的进展表明，肿瘤包括共同进化的细胞生态系统，其中TME中存在高度异质的中性粒细胞群体，具有不同的功能状态，颠覆了目前关于中性粒细胞半衰期短的教条.

在癌症进展过程中，对中性粒细胞的需求很高，从稳态粒细胞生成到紧急粒细胞生成发生转变，导致中性粒细胞的产生增加，未成熟骨髓祖细胞的产生增加。这导致这些未成熟细胞从骨髓中过早退出，并最终在肿瘤中成熟，导致异常的激活、存活和代谢(定义为“癌症介导的中性粒细胞启动”)。

图2所示：癌症中性粒细胞异质性

结论

中性粒细胞在促进癌症的形成、进展和转移方面有许多作用。新的中性粒细胞亚群,如中性粒细胞祖细胞和衰老的中性粒细胞,在肿瘤微环境中促进显著的髓样异质性。衰老中性粒细胞已被确定为一个长寿的，前肿瘤中性粒细胞群体，中介免疫抑制和治疗抵抗。双重诱导肿瘤衰老的方法，其次是将"免疫敏感剂"锁定衰老中性粒细胞,为癌症的治疗提供了一个有希望的新途径。

在TME中选择选择性地锁定长寿和未成熟的中性粒细胞亚群对于治疗的益处是很重要的，因为中性粒细胞的多方面作用仍然涉及免疫监测和抗肿瘤作用的重大贡献。进一步的研究将需要详细说明这些敏感性疗法与标准疗法以及新的免疫疗法的结合使用，以提供一个有效的,包括在肿瘤细胞中诱导衰老,然后移除促进衰老的中性粒细胞。此外，大多数侧重于TME中性粒细胞的研究都是使用小鼠模型进行的;虽然某些模式在物种之间可能是保守的,但要确认新的中性粒细胞种群及其拟议机制在人类中的作用,还需要大量的工作。

最重要的是，未成熟的中性粒细胞在肿瘤中的特异性致瘤机制仍在研究中。科学家们进一步的研究将需要详细说明这些敏感性疗法与标准疗法以及新的免疫疗法的结合使用，以提供一个有效的，包括在肿瘤细胞中诱导衰老,然后移除促进衰老的中性粒细胞。