EMBO：抑癌基因p53的新功能

p53抑癌基因是生物体内一种抑制细胞转变癌细胞的基因，是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。除了肿瘤之外，它们在多种疾病中发挥重要作用。最近，来自美国Wistar研究所的科学家表明，著名的抑癌基因——p53，具有新发现的、与端粒相关的肿瘤抑制功能。

p53抑癌基因是生物体内一种抑制细胞转变癌细胞的基因，是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。除了肿瘤之外，它们在多种疾病中发挥重要作用。最近，来自美国Wistar研究所的科学家表明，著名的抑癌基因——p53，具有新发现的、与端粒相关的肿瘤抑制功能。

  当提到与癌症相关的基因时，没有哪个基因能够比p53肿瘤抑制基因的研究更广泛了，这个抑癌基因是我们遗传信息的守护者。有超过一半的癌症都有p53基因突变，这意味着，癌症要生长和扩散，就必须抑制这个特定的基因。多年来，科学家们一直都在探索这个明星基因的作用。2015年7月份在《Science》发表的一项研究，揭示了p53基因如何杀死并清理细胞的重要机制。同期，约翰霍普金斯大学的研究人员发现，没有中心粒，大部分细胞就不会分裂，并且他们发现了其中的原因：p53可阻止细胞分裂，同时也监控着中心粒的数目，以防止可能灾难性的细胞分裂，该结果发表在了国际知名学术期刊《Journal of Cell Biology》。8月份，St. Jude儿童研究医院的研究人员发现，肿瘤抑制子p53可以在细胞质中通过一种全新的机制触发细胞凋亡。这项研究发表在了Molecular Cell杂志上。

    p53不能单独执行保护我们基因信息的作用。端粒——染色体末端的蛋白质结构，保护我们的DNA，就像鞋带的金属箍或透明箍——也保护着这些重要的基因信息。然而，尽管p53和端粒提供了相似的益处，但是，这个关键肿瘤抑制基因的作用，从来没有得以恰当地描述，因为它涉及到端粒。

  现在，美国Wistar研究所的最新研究表明，p53能够抑制DNA损伤在端粒上的累积。这是第一次有研究描述p53的这种特定功能，并显示了这一重要基因的另一个好处。该研究结果发表在了最近的《The EMBO Journal》。

  p53基因调节着我们基因组的完整性。当DNA被细胞应激或其他手段破坏时，p53有助于激活某些基因的转录，从而有助于控制细胞周期和诱导细胞凋亡，或细胞死亡。

  然而，之前的研究显示，p53可以结合基因组中的许多位点，包括许多负责激活这些调控基因的位点，p53本身有很多不同的结合位点。由于p53和端粒都可以保护染色体，Wistar的研究团队想关注这些结合位点，以探讨这两者如何比以往认为的更加密切相关。


  本文第一作者、Wistar研究所基因表达和调控项目主任、化学生物学和转化医学中心主任Paul Lieberman博士指出：“我们认为，p53基因可能负责端粒中一个更直接的保护作用。”

  使用ChIP测序——这使得研究人员能够研究蛋白质和DNA之间的相互作用，Wistar研究所的一个研究小组，确定在了亚端粒中的 p53结合位点。这些片段位于端粒和染色质之间，染色质是存在于我们细胞核中的DNA和蛋白质复合物。

  研究人员发现，当p53与亚端粒结合时，该蛋白能够抑制一个组蛋白修饰的形成，称为γ-H2AX。当DNA上有一个双链断裂的时候，该组蛋白在更大的数量上被修改。如果它仍然存在，断裂则不能修复，因此抑制它的表达就意味着，DNA正在被保存。此外，p53能够阻止端粒中的DNA降解，从而使它们保持完好，并让它们更好地保护我们染色体的末端。

  Lieberman说：“根据我们的研究结果，我们提出，由p53做出的对染色质的修复，可增强局部的DNA修复或保护。这是p53的另一种肿瘤抑制功能，从而对于这个基因在‘保护我们免受癌症’的过程中有多重要，提供了额外的框架。”

P53从发现到现在已经有40多年的历史了，“重组人P53腺病毒注射液“英文名”Gendicine“于2003年被中国食品药品监督管理局（CFDA）批准为一类生物新药，并于2004年进入临床治疗肿瘤患者。

国产的重组人p53腺病毒注射液（商品名：今又生"Gendicine"），经过数年艰苦的临床试验充分证明是安全有效的。国家食品药品监督管理局批准重组人p53腺病毒注射液新药证书，意味着世界上第一个癌症基因治疗药物在中国诞生，标志着我国基因治疗癌症临床和基因药物产业化方面都走在世界前列。目前，“今又生”是全球范围内唯一一款已上市且成熟的p53基因治疗药物。作为世界首个获准上市的基因治疗药物同时也是生物一类新药，由正常人肿瘤抑制基因p53和改构的5型腺病毒基因重组而成。前者是“今又生”发挥肿瘤治疗作用的主体结构，后者主要起载体作用，携带健康的野生型p53基因作为治疗基因进入肿瘤细胞内发挥作用。

“今又生”的上市，引起了全世界的广泛关注，被誉为“是基因研究和生物高技术领域新的里程碑，将对整个世界的医疗卫生系统产生影响，为人类的健康事业做出重要贡献。”2003年，“重组人p53腺病毒注射液”因其出色的Ⅱ期临床试验结果，获得中国国家食品药品监督管理局注册证，商品名：今又生。这是全球首个获批的基因治疗癌症的基因药，在世界范围内引起轰动。用十六年完成三期临床及五年随访，尽管刚开始还有面对西方国家的质疑，但随着今又生临床研究成果相继发布，其临床安全性和有效性逐渐得到全球基因治疗专家的认可。这是基因治疗发展史上的一座丰碑，为处于低谷的基因治疗行业带来了新的希望，今又生在临床上取得的成功推动了全球基因治疗界的发展。

Gendicine转导细胞表达的野生型（wt）p53蛋白是一种肿瘤抑制因子，受细胞应激激活，并介导细胞周期停滞和DNA修复，或诱导凋亡，衰老或自噬，具体取决于细胞压力条件。基于在30,000多名患者中使用12年的商业应用，以及超过30种已发表的临床研究，Gendicine已显示出出色的安全记录，并且与化学疗法和放疗疗法相结合时，已显示出比单独的标准疗法明显更高的反应率。除头颈癌外，Gendicine还成功地用于治疗各种其他癌症类型和疾病的不同阶段。13项包含长期生存数据的已发表研究表明，Gendicine联合疗法可产生无进展生存时间，该生存时间明显长于单独的标准疗法。