淋巴瘤患者的CAR-T细胞治疗优化：单采前综合评估的重要性

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是一种通过基因工程技术将CAR结构修饰于患者自身T细胞并回输以实现抗肿瘤效应的免疫治疗手段，目前在血液学肿瘤领域获得了巨大成功^[1,2]。在中国，阿基仑赛注射液已获批用于复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者的二线及后线治疗^[3]。

CAR-T细胞治疗流程涉及多个阶段，包括患者筛选与评估、外周血单个核细胞采集（单采）、桥接治疗、清淋、CAR-T细胞回输以及后续的监测与长期随访^[4]。其中，单采是CAR-T治疗的重要环节之一，在这一步骤中从患者体内采集的T细胞质量对后续的CAR-T细胞制备和治疗效果具有决定性影响。临床实践过程中，医师需综合考量患者的一般情况、实验室检查结果、既往治疗史、免疫状态、感染状况及疾病进展等，以决定是否进行单采，从而确保CAR-T细胞治疗效果最大化。

1. 一般检查

临床医生在评估淋巴瘤患者时，首先会评估淋巴结是否在不同区域肿大、肝脾的大小、伴随体征以及体力状况等^[2]。是否适合CAR⁃T细胞治疗更取决于患者身体条件而非年龄，因此，根据CAR-T细胞产品的适应证，患者年龄≥18岁即可考虑单采^[3,5,6]。美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分可评估患者的一般健康状况是否能够接受治疗^[7]。ECOG评分高的患者体力状态差，对标准治疗的耐受性低，可能导致治疗效果下降以及不良反应增加，从而影响患者的总体预后。一项真实世界研究数据显示，与ECOG评分（0-1分）相比，ECOG评分（2-4分）R/R LBCL患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著缩短（p=0.02和p=0.01），且与严重的细胞因子释放综合征（CRS）相关（p=0.001）^[8]。

2. 实验室检查

血常规检查是指通过观察血细胞数量变化及形态分布，从而判断机体血液状况及疾病的检查方法^[9]。血生化检查用于测定血液中的电解质、酶、脂肪、蛋白质和葡萄糖等多种物质的含量，可以评估体内各器官（如肝脏和肾脏）功能是否正常^[10]。为了使患者最大获益，应在单采前评估患者的血常规、肝功能和肾功能等（表1）^[5,6]。

表1 单采前血常规、肝功能和肾功能评估指标

注：ALC：淋巴细胞绝对计数；AST/ALT：天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶；ULN: 正常值上限。

单采时一般全血总循环量为6-12L。有研究表明，对于白细胞计数低至（1-3）×10⁹/L且ALC≤1×10⁹/L的患者，应至少处理12-15L血量以收集足够数量的淋巴细胞用于生产CAR⁃T细胞^[4]。

乳酸脱氢酶（LDH）是体内糖酵解和糖异生过程中的重要酶系^[11]。在临床上，LDH的高水平表达与多种疾病状态有关，LDH＞ULN被认为是DLBCL患者的一个不良预后因素^[12,13]。因此，LDH水平的测定是常规的实验室检查之一。

3. 既往治疗评估

对于接受系统性免疫抑制治疗的患者（使用间断局部或吸入性激素除外），接受CAR-T细胞治疗是禁忌。此外，对于有抗CD19/抗CD3双特异性抗体治疗史或任何其他CD19治疗史、CAR⁃T细胞治疗史和异基因造血干细胞移植史等患者应谨慎考虑，但并不是绝对禁忌^[5,6]。

单采前除常规检查外，还要注意评估前序药物洗脱期（表2）^[5,6]。

表2 单采前序治疗洗脱期评估

注：GVHD：移植物抗宿主病。

此外，单采的T细胞质量与化疗有关。研究表明初始T细胞和记忆性干细胞样T细胞（T_SCM）在体外扩增良好，但化疗会减少年轻细胞数量并降低体内外刺激的反应能力^[14]。在血液中表达CD27和CD28的幼稚T细胞表型 (CCR7⁺ CD45RA⁺) 与更好的治疗持久性和生存期相关^[15]。因此，接受化疗次数少的患者可能拥有更健康的T细胞，从而提高CAR-T细胞制备的成功率。

4.免疫情况检查

目前获批的CAR-T细胞产品主要靶向CD19^[4]。因此需要对患者肿瘤细胞表面抗原CD19进行确认^[16]。目前尚不明确肿瘤细胞CD19表达对CAR-T细胞疗法的影响：早期研究发现CD19阴性表达患者接受CAR-T治疗后可获得CR，推测可能与免疫组化监测CD19的准确率相关，也有研究认为CD19 CAR-T可以通过非抗原依赖的方式介导肿瘤细胞杀伤^[16]，还需深入探索CD19表达对CAR-T细胞疗法的影响。

肿瘤微环境通过分泌细胞因子招募免疫抑制细胞，使患者自身免疫防御机制衰竭，抑制CAR-T细胞的激活，从而导致肿瘤免疫逃逸和治疗耐药。此外，免疫微环境异常还与淋巴瘤的发生、发展及耐药性相关^[17]。因此在单采前，可以通过多种技术手段对患者的免疫状态进行全面评估，包括通过流式细胞术分析免疫检查点分子如CD4和CD8等表达，多重成像技术可以对患者的免疫表型进行分析，单细胞测序则有助于淋巴瘤患者疾病分层。基于这些检测结果，可以采取相应的策略来调节免疫微环境，有利于CAR-T细胞扩增，使得治疗效果最大化^[18]。

5.感染检查

在单采前30天内需检测乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒螺旋体等^[5,6]。活动性细菌或真菌感染为CAR-T细胞禁忌证，建议充分控制后再行细胞采集；带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒等感染为相对禁忌证，可根据临床急迫程度充分权衡后进行CAR-T细胞治疗。而合并低水平HBV-DNA滴度的活动性乙肝患者，在充分接受抗HBV治疗的基础上，可以慎重选择CAR-T细胞治疗。乙肝或丙肝携带者在有效预防治疗的基础上可以接受 CAR-T细胞治疗^[19]。

6. 疾病情况

对于伴有中枢神经系统（CNS）受累、胃肠道受累、自身免疫性疾病和恶性肿瘤史等的患者，进行单采前需进行个体化的风险和获益评估。已有一项meta分析证实了CAR-T细胞治疗CNS受累的LBCL患者的有效性和安全性：在141例接受CAR-T治疗的CNS受累的LBCL患者中，对于CNS受累的LBCL 患者，CAR-T细胞疗法的有效性和安全性与非CNS受累患者相似^[20]。因此，在决定是否进行单采时，须综合考虑患者情况，并根据患者的具体情况制定最佳的治疗方案。

结论

在进行单采前，综合分析患者情况，评估CAR-T细胞疗法的可行性，可以提高CAR-T细胞治疗的疗效，降低不良反应的风险，为患者带来更多获益。临床实践过程中，为患者制定个体化治疗方案时，应重视这些前期指标的检测与分析，从而提供最佳的治疗策略，提升CAR-T细胞治疗的整体成功率和患者的生存质量。

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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2024.11-1 valid until 2026.11

供稿与审核：临床开发与医学部

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