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Cell子刊：CAR-T细胞疗法又攻克一种自身免疫病——肌无力综合征

Lambert-Eaton肌无力综合征 CAR-T 细胞疗法

博生吉细胞研究

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Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS），也被简称为肌无力综合征，是一种于1956年首次被描述的罕见的、常与肿瘤相关的累及神经-肌肉接头突触前膜的自身免疫性疾病。典型的临床症状包括进行性躯干肌无力、上眼睑下垂，以及复视、构音障碍和吞咽困难。该疾病的患病原因是致病性自身抗体靶向抑制了神经末梢突触前的P/Q型压力门控钙通道（VGCC），这与导致重症肌无力（MG）的致病性自身抗体靶向突触后靶点不同。

可逆性钾离子通道阻滞剂阿米吡啶能够它延长动作电位，使钙离子通道保持开放更长时间，从而增加乙酰胆碱的释放，因此可用于对症治疗肌无力综合征。一些抗肿瘤药物以及免疫抑制剂或免疫调节剂还可以从病因上治疗肌无力综合征，对于那些对免疫抑制疗法无反应的患者，还有研究尝试通过直接耗竭产生抗体的B细胞以达到治疗效果。然而，这些方法在肌无力综合征的重症病例中均未被证明有效，而且还进一步使患者暴露于长期免疫抑制治疗的感染风险之中。

CAR-T细胞疗法是一种基于T细胞的基因工程疗法，从患者体内收集T细胞，在实验室中进行基因工程改造，使其表达嵌合抗原受体（CAR），然后进行细胞扩增，再作为一种“活细胞药物”重新输回患者体内。

2017年，美国FDA批准了首款CAR-T细胞疗法上市，目前已有6款CAR-T细胞疗法获得FDA批准上市，用于治疗B细胞白血病、淋巴瘤等血液类癌症，并展现了强大的治疗效果。目前最常用的是抗CD19 CAR-T细胞疗法，通过B细胞高度特异性和普遍存在的表面抗原CD19靶向B细胞及其恶性后代，从而治疗B细胞癌症。

近年来，抗CD19 CAR-T细胞疗法在临床研究中显示出对系统性红斑狼疮、系统性硬化症、特发性炎性肌病、重症肌无力等多种自身免疫性疾病具有良好的治疗效果。

2024年10月23日，德国耶拿大学附属医院的研究人员在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Anti-CD19 CAR-T cells are effective in severe idiopathic Lambert-Eaton myasthenic syndrome 的研究论文。

该研究使用Kyverna Therapeutics开发的抗CD19 CAR-T疗法KYV-101治疗了一名Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）患者，治疗3个月后，患者的临床症状得到了显著改善。

在这项最新研究中，研究团队报告了一个特发性Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）病例，其具有高滴度的P/Q型抗突触前VGCC抗体，首次报道到了使用抗CD19 CAR-T细胞治疗后，患者的疾病症状得到了显著改善。

在这名患者中，自体CAR-T细胞的输注导致了CD4⁺ CAR-T细胞的扩增，这些细胞具有终末分化的效应记忆细胞重新表达CD45RA （TEMRA）样表型，表明具有细胞毒性杀伤能力。输注3个月后，患者的临床症状得到了显著改善，例如患者的行走距离增加了8倍。在观察期间，临床改善与致病性的VGCC抗体的滴度降低产生抗体的B细胞的减少相关。