攻克不可成药，PROTAC与分子胶引领靶向蛋白降解技术

PROTAC靶向蛋白降解嵌合体（也称为降解剂）能够利用机体内天然存在的蛋白清理系统，降低蛋白水平而非抑制蛋白的功能，从而治疗疾病。它是一种双功能分子，包含两个“弹头”，由连接子连接，一个弹头与细胞内目标靶蛋白（POI）结合，另一个与E3连接酶结合，形成“三体”聚合物—靶蛋白配体-Linker-E3配体。三元配合物的形成是发挥PROTAC作用的关键步骤。靶蛋白配体将靶蛋白招募到E3附近，实现靶蛋白泛素化标记，最后启动细胞泛素化水解过程被蛋白酶体降解。PROTAC可以循环使用，并持续催化另一个降解过程。其中，E3配体是PROTAC效价和靶点选择性的重要决定因素之一。E3配体的开发也将扩大PROTACs可降解的靶点的范围。

PROTAC的作用方式明显不同于小分子抑制剂，小分子只占据POI的活性位点，而不是加速其降解。因此，PROTAC表现出许多超越小分子抑制剂的优势，其中最为显眼的是：能够使靶点从“无成药性”变成“有成药性”。PROTAC以“事件驱动”而不是“占用驱动”的方式发挥作用，因此PROTAC在与目标蛋白弱结合情况下就可以特异性地“标记”它，产生良好的药理效果。相比之下，小分子抑制剂总是需要高细胞浓度、与活性位点结合才能有效地占据POI的活性位点，这往往导致剂量依赖性毒性。而人类细胞中80%的蛋白缺乏这样的位点。因此，PROTAC技术可将目前蛋白质组中约80%的转录因子、支架蛋白和非酶蛋白等“不可成药”蛋白“化腐朽为神奇”，突破传统小分子抑制剂的局限。

此外，小分子抑制剂通常只破坏POI的一个结构域，但其他疾病相关结构域的活性仍然完整，而PROTAC则通过降解整个POI来破坏所有结构域的功能，不仅抑制蛋白活性，还可以破坏蛋白质的酶和非酶功能（例如支架）或转录功能，进而可以克服传统小分子的耐药性。而且，PROTAC可以实现较高的靶点特异性，而小分子抑制剂要区分与POI密切相关的亚型则具有挑战性。基于诸多突破性优势，PROTAC逐渐成为医学研究领域的新星，已有超70种蛋白质被PROTACs靶向降解。

与PROTAC杂合双功能小分子化合物不同，分子胶是分子量小于500道尔顿的单价小分子，对靶蛋白没有亲和力。但是“分子胶”可以结合E3泛素连接酶并在其帮助下，通过接头转动来使两种蛋白质相互接触，从而介导并增强靶蛋白与E3泛素连接酶之间的相互作用，实现识别并促进泛素化以降解靶蛋白。这一特性使得“分子胶”能够通过蛋白降解的方式下调那些没有小分子结合口袋的不可成药靶点，弥补了PROTAC因设计结构源于一个结合靶蛋白化学基团，而无法作用于没有口袋的不可成药靶蛋白的缺陷。此外，分子胶的细胞通透性和药代动力学特性优于PROTAC，使其成为一种很有前途的临床应用降解剂。小于500Da分子量，使得分子胶更容易遵守Lipinski成药五原则，具有更高的膜通透性和更好的细胞吸收，相较于PROTAC更易穿透血脑屏障，尤其适合中枢神经系统(CNS)疾病的治疗。然而，天然的分子胶稀少，其结构生物学、分子机制和结构活性关系特征较差，分子胶的合理设计相比PROTAC具有更多挑战。

目前较成熟的分子胶主要有两大类：一类为免疫调节药物（IMiDs）类药物，可与E3 CRBN结合，招募含锌指（ZF）结构域因子的转录因子进行泛素化并被蛋白酶体降解，而IMiDs本身对降解转录因子没有可测量的结合亲和力。目前已经上市的三大分子胶药物沙利度胺、来那度胺和泊马度胺皆属于这类，用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等。

另一类为芳基磺酰胺类，如吲地磺胺（Indisulam）、他西舒兰（Tasisulam）等可与E3 DCAF15结合，招募剪接因子RNA 结合基序蛋白39（RBM39）进行泛素化并降解。

由于可用于靶向降解蛋白质的分子胶尚缺乏合理的筛选和设计策略，限制了其发现的效率和适用性，最开始为偶然发现，包括首个上市的分子胶沙利度胺，但随着结构生物学和化合物库筛选等技术的发展，目前也渐渐出现了基于合理设计得到的分子胶，大药企纷纷对分子胶领域展开追逐。2023年4月5日，分子胶领域发生两起重磅交易，默沙东与 Proxygen 宣布达成最高 25.5 亿美元合作，Incyte与Biotheryx宣布达成总额超过 3.5 亿美元的合作，合作将进一步通过精简和充分整合尖端基因组学、蛋白质组学和生化技术，开发高度通用的分子胶降解剂发现引擎，有望改变分子胶类药物的发现过程，促进分子胶的发展。