从阿尔茨海默症到癌症：一众MNC青睐的TREM2靶点究竟有何魅力？

TREM2是免疫球蛋白超家族的一种单向跨膜免疫反应受体，由跨膜域、细胞外结构域和细胞内区域三部分组成。生理状态下，TREM2的活性仅局限在特定的组织中，如大脑的小胶质细胞和外周的巨噬细胞。在这些组织中，TREM2参与多种生物过程，如细胞存活、脂质代谢、吞噬作用和炎症反应等。病理状态下，TREM2信号通路则成为感知并抑制组织损伤的免疫信号枢纽，对中枢神经系统疾病的发生和发展至关重要。

根据目前研究进展，可以将TREM2介导的信号通路分为以下4类：

• TREM2-DAP12：大多数TREM2的胞质结构域较短，缺乏明显的信号传导序列；然而，在跨膜结构域中存在带正电的氨基酸残基，可以与一个或多个跨膜适配器结合，其中一个适配器是DAP12。Src蛋白酪氨酸激酶迅速将ITAM上的两个酪氨酸残基磷酸化，从而为其他激酶的SH2结构域提供一个停靠位点。TREM2能够结合配体，但其不能自行触发细胞内信号传导；信号转导则由DAP12的ITAM执行。

• TREM2-PI3K/AKT：研究利用siRNA敲除TREM2，可完全阻止PI3K激活剂诱导的p-PI3K和p-Akt表达。相反，PI3K抑制剂对TREM2表达没有促进或抑制作用，表明TREM2 在小胶质细胞中是PI3K/Akt信号通路的上游介导者。

• TREM2-NF-κB：研究发现，经脂多糖刺激正常小胶质细胞后，显著增加了NO、TNF-α、IL-1β 的产生，以及AKT和NF-κB的激活，同时降低了IL-10和TGF-β1的水平。然而，在TREM2过表达的预处理中显著减弱了促炎症作用，而TREM2沉默增强了促炎症作用。因此， TREM2应通过下调小胶质细胞中的NF-κB 信号传导来抑制神经炎症。

• TREM2-MAPK：研究发现，TREM2表达下调通过Toll 样受体4（TLR4）介导的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路引发神经炎症反应，并在体内和体外实验刺激小胶质细胞，促使其产生炎症因子。

（1）神经退行性疾病

近年来，TREM2研究多集中于神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病（AD）、多囊性脂膜性骨增生伴硬化性白质脑病（NHD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、缺血性脑卒中等。在中枢神经系统中，TREM2主要影响胆固醇和磷脂代谢，并且可以促进小胶质细胞向与疾病相关的表型转变。

以AD为例：一方面，AD中的淀粉样病变是由于β-分泌酶和γ-分泌酶改变了淀粉样前体蛋白的切割方式，从而产生不溶性Aβ。这些Aβ聚集成斑块，并干扰突触信号传导。小胶质细胞通过细胞表面受体直接与Aβ相互作用并摄取Aβ，尤其是模式识别受体中的TREM2，可以用来识别细菌和病毒的病原体相关分子模式。TREM2与Aβ结合后，受体集合体启动细胞内信号级联反应，诱导小胶质细胞的吞噬能力增强。另一方面，AD的病理机制之一是细胞内异常聚积病理性Tau蛋白并释放到细胞外，在细胞外与其他细胞相互作用，并引发细胞间的Tau 蛋白传播；，小胶质细胞引起的炎症反应通过激活糖原合成酶激酶3β，导致神经元中Tau蛋白过度。过度磷酸化的Tau蛋白降低了其与微管结合的亲和性，促进了Tau蛋白的聚集，从而损害了神经元的完整性。此外，过度磷酸化的Tau蛋白往往会在细胞体和树突区域积累，使AMPA受体损失，从而导致突触功能的异常。然而，小胶质细胞促进Tau蛋白病理的分子机制尚未完全阐明。

（2）代谢综合征

代谢综合征（MS）是指多种代谢成分异常聚集的病理状态，典型的疾病如动脉粥样硬化（AS）、Ⅱ型糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）等。以NAFLD为例，研究发现高表达TREM2 的巨噬细胞能够减少炎性因子的分泌，改善脂质代谢，缓解NAFLD的病理症状。

（3）肿瘤

越来越多的证据表明，TREM2在肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和骨髓源性抑制细胞(MDSCs)中发挥作用；因此，TREM2也被认为是胶质瘤和肝细胞癌的潜力靶点。研究表明，在食管癌为代表的肿瘤中，TREM2在癌细胞中表达，可以直接促进癌细胞的生存。

据不完全统计，目前在研的TREM2药物约十余种，多数处于临床前的在研阶段。

1、艾伯维/ Alector：AL002

AL002是Alector开发的人源化单克隆抗体，目前被开发用于AD；该药物通过激活 TREM2 信号传导，来抵消由于TREM2 功能降低可能导致的痴呆；进一步提高细胞存活率和增殖率以及小胶质细胞活性。2017年10月，Alector Therapeutics与艾伯维达成协议，将共同开发AL002。

临床前研究显示：在表达 TREM2 的常见变体 (CV) 或 R47H 变体的小鼠AD 模型中，全身给药 AL002c 后的小胶质细胞单细胞RNA 测序显示，在 CV 和 R47H 转基因小鼠中均诱导增殖。此外，长期使用AL002可减少丝状斑块和神经突营养不良，影响行为，并缓解小胶质细胞炎症反应。

目前，该药物针对早期阿尔茨海默病患者开展的II期疗效和安全性研究已完成，预计将于今年第四季度公布。

2、Vigil：iluzanebart、VG-3927

Iluzanebart（VGL101）是一款人源化单克隆抗体，目前被开发用于罕见的小胶质细胞病，如ALSP，以及其他神经退行性疾病。一项评估 VGL101 在健康志愿者中的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和药效学 (PD)试验显示：（1）在高达 60 mg/kg 的剂量下，VGL101在 SAD 和 MAD 队列中表现出良好的安全性和耐受性。（2）VGL101 显示出线性和可预测的药代动力学特征，且观察到的半衰期支持每月给药。

VG-3927是一款功能性地与大脑中的TREM2 受体结合的强效分子，作为治疗AD每日一次的潜在口服疗法，1期临床显示：在 SAD 和 MAD 队列中，使用VG-3927实现了脑脊液中 sTREM2 的强劲和持续下降。此外，重复给药VG-3927后，骨桥蛋白/分泌磷蛋白1 (SPP1) 有所增加。公司计划在 2025 年第一季度报告完整的 1 期临床数据。

3、Ikena：PY314

PY314是一款TREM2 拮抗剂，可消耗肿瘤相关巨噬细胞；一项与pembrolizumab联用治疗铂耐药性卵巢癌 (PROC) 患者的Ib 期试验显示，该药物具有良好的耐受性，且与pembrolizumab联用具有可接受的安全性。

4、武田/Denali：DNL919

DNL919（TAK-920）是一款由Denali与武田共同开发的靶向TREM2单抗，1期研究显示，DNL919 在 CSF 生物标志物发生明显变化的剂量下具有良好的临床耐受性，且没有出现严重不良事件或严重的治疗突发不良事件；然而，在最高测试剂量下观察到中度、可逆性血液学影响的安全信号，表明该药物在阿尔茨海默病患者群体的治疗窗口较窄。2023年8月，武田与Denali宣布终止NL919的开发。

5、诺华：VHB937

VHB937是一款人源化的单克隆抗体，它能以亚纳米摩尔的亲和力特异性激活人类M2A巨噬细胞和人诱导多能干细胞微型胶质细胞中的TREM2，通过减少脱落来增加TREM2细胞表面表达。在细胞内，该抗体增加Syk的磷酸化并驱动钙信号；在体外，VHB937促进了巨噬细胞的关键功能，如趋化性和吞噬作用；在体内，VHB937在一系列动物模型中显示出疗效，这些模型再现了神经退行性疾病的病理特征（无论是由毒素诱导还是转基因动物模型引起的）。VHB937治疗后在体内出现的神经保护表型促进了神经元健康（减少退化神经纤维），并减轻了胶质细胞增生，这表明其有望在巨噬细胞之外发挥作用。与这种神经保护活性相一致的是，无论是在体外还是体内，都观察到了与治疗相关的炎症标志物的减少。

参考资料

1、师利敏,徐平.髓系细胞触发受体2在认知功能障碍中相关机制的研究进展[J].中山大学学报(医学科学版),2024,45(01):7-12.DOI:10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).20240004.018.

2、代玉婷,石镜明.髓系细胞触发受体2在阿尔茨海默病中的作用[J].中山大学学报(医学科学版),2024,45(03):344-353.DOI:10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).20240419.006.

3、郭晴,魏莉,芶恺琳,等.TREM2在代谢综合征中的作用和机制研究进展[J].心脏杂志,2023,35(05):585-591.

4、生物制药小编、蓝精灵壹号